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极简新药发现史 [:1700552701]
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从催眠到镇静再到抗抑郁：丙咪嗪的发现
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三环类抗抑郁药则通过抗组胺药物发展而来，氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。在氯丙嗪上市以前，瑞士药企嘉基（Geigy，诺华公司前身之一）公司开发过一些催眠剂，由瑞士州立精神医院（Cantonal Psychiatric Clinic）的医生罗纳德·库恩（Ronald Kuhn，1912—2005）检测，但催眠效果不理想，不过观察到了一些镇静功效。于是库恩建议嘉基公司进一步检测其神经精神药理活性，但建议没有被采纳。当氯丙嗪上市后，库恩发现氯丙嗪的临床表现与之前嘉基公司的样品相似，于是又写了一封长信给嘉基公司。嘉基公司这一次重视了，他们重新开启了这些化合物的研究计划。
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有一个编号为G 22 355的化合物，与氯丙嗪结构类似。库恩经过检测，发现抑郁患者使用本品后，精神状态得到了很大改善。相关的研究结果发表在1957年《瑞士医学杂志》上。并且在当年的第二届世界精神病学论坛上发布了相关结果，引起了广泛关注。
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这一药品被命名为丙咪嗪（imipramine），这是第一个三环类抗抑郁药物。本品效果非常强，所以部分患者会产生轻度躁狂的副作用。
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电击动物模型与抗癫痫药物苯妥英钠的发现
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苯妥英钠（phenytoin，diphenylhydantoin）由德国化学家海因里克·比尔兹（Heinrich Biltz，1865—1943）于1908年首次合成。因为暂时没有发现其药理作用，所以他把自己的发明转让给了帕克戴维斯（Parke-Davis）公司。
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1934年，美国波士顿城市医院的神经科主任特雷西·杰克逊·帕特南（Tracy Jackson Putnam，1894—1975）希望研究一种比苯巴比妥镇静作用小的抗癫痫药。帕特南和美国神经学科开拓者之一海勒姆·休斯敦·梅里特（Hiram Houston Merritt，1902—1979）合作，建立了用电击的方式让动物产生惊厥模型，然后给动物服用相应化合物，观察其对惊厥的作用。他们从溴盐类和巴比妥类化合物入手，初步检测了19种化合物，但未发现有相关作用。
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后来帕克戴维斯公司与他们合作，他们发现苯妥英钠对于癫痫有效，并且没有苯巴比妥的镇静作用。使得癫痫这一疾病第一次有了有效的治疗药物。进一步研究发现苯妥英钠与溴盐和苯巴比妥的抗癫痫作用不同，这次是专门为了寻找一个没有镇静作用的抗癫痫药物，而制定的药物筛选方案。这一药品于1953年被FDA批准治疗癫痫，商品名地仑丁（Dilantin）。
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雅培（Abbot）公司经过筛选，得到了三甲双酮（troxidone）用以治疗突发性癫痫，但该药有一定的副作用。而帕克戴维斯公司进一步筛选一千多个三甲双酮类似化合物，得到了乙琥胺（ethosuximide），于1958年上市。
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因苯妥英钠药品专利期快要结束，而且许多研究结果有出入，所以帕克戴维斯公司并不太积极继续开发这一药品。另外，有一些医生认为，抗癫痫药需要有镇静作用，所以他们不乐意使用这一药物。
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知名的精神病专家杰克·德赖弗斯（Jack Dreyfus）积极支持苯妥英钠治疗其他神经精神疾病，据说他向美国总统理查德·尼克松（Richard Nixon）大量提供了这一药品。德赖弗斯还在自己的医学专著中大力推广苯妥英钠。经过多年的实践和宣传，苯妥英钠才得到了医学界的公认。2008年，FDA警告这一药品可能有潜在副作用，但目前还不清楚副作用是不是该药造成。2011年，苯妥英钠的注射剂型加了警告标志。
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甲苯丙醇对动物安定作用的启示：镇静药安宁（甲丙氨酯）的发现
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甲丙氨酯（Miltown，安宁，眠尔通）为1950年5月，由伯纳德·约翰·路德维格（Bernard John Ludwig）和弗兰克·米兰·伯杰（Frank Milan Berger）首先在卡特产品（Carter Products）公司合成。这个公司的一个下属公司华莱士实验室（Wallace Laboratories）公司购买了许可权，并参考新泽西州的城市名米尔敦（Milltown），把产品命名为Miltown。本品于1955年上市，迅速成为精神领域的重磅产品，尤其受到好莱坞影星们的喜爱。
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20世纪40年代中期，伯杰（Berger）博士在一家英国药企的实验室工作，研究青霉素长期存放的防腐剂。他注意到甲苯丙醇对实验室的啮齿类小动物有安定作用。他发表了相关的研究论文，但本品有着一些缺陷。半衰期短，活性差，对脊髓比对脑有更大的作用。
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到华莱士实验室公司以后，他与化学家路德维格博士合作，合成了安宁。1955年12月，在密西西比州立医院进行的100多名患者的临床试验，取得了巨大的成功。从而原来治疗精神性疾病的水疗法、休克疗法等均被停用了。本品具有松弛与安静双重的作用，药品公司打出宣传语：“Relaxes both mind and body”。
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1956年，本品被发现可治疗嗜酒精患者。1957年，单在美国，本品就开出了3600万个处方，生产了10亿片药品。
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今天的毒理学家分析出安定（地西泮，商品名Soma）这种药物的代谢产物之一是异丙基甲丁双脲。而后者是一种肌松药，并有滥用现象。而甲丙氨酯的前药——甲丁双脲由美国家用产品公司（American Home Products Corporation）上市，异丙肌甲丁双脲也随之上市。
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1960年，卡特产品公司和美国家用产品公司被以垄断中度镇静药市场的名义提起诉讼。美国政府判定卡特产品公司相关专利可以供其他企业随意使用，不得收取专利许可费用。
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1967年，甲丙氨酯被FDA列为控制类精神药品，因为研究发现其可以引起精神和身体依赖。2012年，欧洲药监局建议将本品撤市，并把所有包含本成分的药品撤市。
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相同类型的药品：苯乙哌啶酮（doriden，安眠酮，商品名Sopor）于1956年上市，氯甲噻唑（heminevrin）于1957年上市；氯乙基戊烯炔醇（placidyl）于1955年上市。
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被遗落在实验架上一年的重磅新药：氯氮（苯氮类药物）的发现
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20世纪30年代，波兰的克拉科夫（Kracow）大学里，克罗地亚裔化学家莱奥·享里克·施特恩巴赫（Leo Henryk Sternbach，1908—2005）博士在一个名为庚酮二嗪（heptoxdiazines）的小组里研究杂环化合物（hererocycles）。毕业后又从事喹唑啉等染料的研究，他研究了许多庚酮二嗪类化合物，但发现其并没有染料的价值。
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