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极简新药发现史 第5章新药发现的黄金时代
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“二战”后和平时期的到来，在战争期间建立起来的国家创新体系也在和平时期发挥出更大作用。特别是因为化学的进步，磺脲类降糖药、氯噻嗪类利尿药、华法林等抗凝药、金刚烷胺等抗病毒药物纷纷上市，新型抗生素万古霉素、新型抗肿瘤药6-巯基嘌呤、新型镇痛剂吲哚美辛等被发现，放射性药物也开始用于临床，新药发现迎来了黄金时代。
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从治疗伤寒到降糖：第一代磺脲类降糖药的发现（氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等）
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自从1935年，德国多马克（Domagk）发现并推出磺胺类抗生素百浪多息后，全球掀起了磺胺抗生素的研究热潮。1941年，法国的冯克内尔（Vonkennel）和基米希（Kimmig）合成了一系列的磺胺类化合物，其中，他们发现2254 PR化合物（异丙基噻二唑）对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。
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1942年，法国被纳粹占领。法国蒙彼利埃（Montpellier）因为食物短缺，许多人食用腐烂、不洁净的食品，结果患上伤寒。大学医师马塞尔·詹博（Marcel Janbon）为治疗伤寒患者，使用了这一化合物，使用剂量达到了每天12克（口服）。詹博医师在用药后却观察到许多伤寒症患者出现震颤、神经失调等症状，甚至出现了死亡病例。后来他又发现，给出现这些症状的患者注射葡萄糖，患者又恢复正常[1]。
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于是他咨询同校的奥古斯特·卢巴蒂埃（Auguste Loubatieres），幸运的是，后者在1933年即研究过胰岛素-精蛋白-锌这种降血糖药物，并对切除胰腺的糖尿病狗模型非常熟悉。于是卢巴蒂埃进行了系统的对比性的动物实验研究，结果发现一些磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物通过调节胰岛功能来发挥作用。经过实验确证，卢巴蒂埃等于1944年发表文章，并推荐化合物2254 PR作为降糖药在临床使用，但这时正处于“二战”，再加上本品的副作用大及其他各种原因，这一成果并未引起关注。
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处于东德的德国医生H.克莱因佐格（ H. Kleinsorge）在临床实践中发现了磺胺药氨磺丁脲在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低，出现震颤、出汗等低血糖反应。并把相关的资料给了东德的萨克森州首府德雷斯顿的冯海登（Von Heyden）药业。但该药企的首席化学家E.哈克（E. Haack）拿着资料从东德去了西德的曼海姆市，并合成了氨磺丁脲（carbutamide）。
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1954年，E.哈克的朋友，柏林奥古斯特维克多莉亚医院（Auguste Viktoria Hospital）的医生约阿希姆·富克斯（Joachim Fuchs）和汉斯·弗朗克（Hans Franke）在动物实验中验证了它的降血糖作用。又迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。后来本品由法国药企施维雅（Servier）公司推向市场。而德国赫希斯特公司推出了甲苯磺丁脲（tolbutamide）。
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礼来公司在美国进行氨磺丁脲的临床试验时，发现本品副作用太大而未被批准上市。但普强公司引进的甲苯磺丁脲由于毒性小而被批准在美国上市。很快地，辉瑞公司也推出了同类药品——氯磺丙脲（chlorpropamide）。后两种药物在美国的使用更为普遍。
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1955年至1966年间，众多第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，它们包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。但因第一代磺脲类药物毒性反应大，已经不再被推荐临床使用。
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引发出血的甜叶草：抗凝血药华法林的发现
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华法林（Warfarin，商品名为Coumadin、Jantoven、Marevan、Uniwarfin等）是一种抗凝血药，主要用于防止血栓形成、栓塞。这一药品首先于1948年上市，但当时主要用于针对老鼠的灭鼠剂。虽然溴鼠灵（brodifacoum）等更有效的药物被开发出来，但华法林仍在部分地区用于灭鼠。
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20世纪50年代早期，华法林被发现可用于防止血栓形成，这一用途在1954年被批准。从此，它成为一个应用最广泛的抗凝剂。
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20世纪20年代，一些牛类疾病出现在美国和加拿大边界，牛在患病后，会因外伤大量出血乃至死去。曾有例子，22头牛在断角后有21头出血死去，25头公牛在阉割后有12头死去。
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1921年，英裔加拿大兽医学家弗兰克·W.斯科菲尔德（Frank W. Schofield，1889—1970）刚从朝鲜返回（在教学的同时参加了反日斗争），他被邀请来治疗这一疾病。他发现牛吃的放久变质的饲料中，有一种成分有抗凝作用。
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他通过对兔子的动物实验，他发现这种成分来源于变质了的甜三叶草，这种甜三叶草于1920年前后在美加边界大量生长。不变质的甜三叶草没有害处，但变质后就会产生一种抗凝物质，使兔子出血不止死亡。
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这一实验被其他人所证实，但这种抗凝物质是什么，还需要进一步研究。1933年，从欧洲学习（先后在两位诺贝尔奖得主实验室学习）回来的卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link，1901—1978）被提拔为威斯康星州麦迪逊大学的副教授，研究糖化学。当地一位农夫不幸用了变质的饲料喂牛，结果牲畜得了出血病。这引起了林克的注意。在他的指导下，他的研究生哈罗德·坎贝尔（Harold Campbell）花了5年时间，分离出了6克这种抗凝物质。林克的另一个学生马克·施塔曼（Mark Stahmann）接手了这个工作，通过大规模分离提取，在4个月内得到了1.8克这一物质。他们通过分解反应，初步发现这是一个香豆素（coumarin）化合物——双羟香豆素（dicoumarol），随后他们又合成了这一物质，证明了结果的正确性。1940年，他们在动物实验中观察到了这种物质引起的出血现象。
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他们通过研究，发现香豆素存在于多种植物中，其中甜三叶草含量最高，但香豆素本身不会引发出血，当其变质，被真菌代谢成为双羟香豆素，后者才是造成出血的病因。1941年，他们申请了双羟香豆素的专利并发表了相关文章[2]。
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参与了这一工作的马克·施塔曼后来继续进行研究，并于1945年合成了华法林（Warfarin）并申请了专利。这一物质抗凝作用更强，因此于1948年在FDA注册为灭鼠药，很快被推广到全国。
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1951年，一个士兵尝试用华法林自杀，但被及时送去医院，医生给予大剂量维生素K，使其很快恢复。当时肝素已经应用于临床，而肝素过量的治疗方法也是给予维生素K。于是学界开始研究它的抗凝作用。因为肝素是一个生理因子，当时的技术手段不足，使其活性不稳定，因此华法林作为抗凝药，显示了更大的优越性。1954年，它作为抗凝药被批准上市。1955年，美国总统德怀特·艾森豪威尔（Dwight Eisenhower）做了一次心脏手术，医生在术后给他服用的抗凝药就是华法林。
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有传言，斯大林晚年性情大变，内务部长贝利亚和其他人曾考虑过用华法林这一无色无味物质暗杀斯大林。不过这个可能性不大，因为在1953年，华法林还是一种灭鼠药。
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口服避孕药的前生今世
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世界上第一个口服避孕药（商品名：Enovid）于1960年在美国上市。这一里程碑事件有几个基础条件：一是雌激素的发现，二是雌激素合成工艺的优化，三是适应证的选择。也因此，这一药物的发现涉及两位诺贝尔奖获得者和三位优秀的化学家，两位生殖学专家，两个跨国药企，两位致力于避孕研究的医学家，两位女权主义者，以及来自保守势力的反对。
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