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极简新药发现史 [:1700552739]
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从助孕剂到乳腺癌治疗金标准药的曲折历程：他莫昔芬的发现
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1896年，外科医生乔治·托马斯·彼得森（George Thomas Beatson，1848—1933）发现乳腺癌患者切除卵巢后，症状会有所改善。20世纪20年代末，雌激素被发现，并进一步发现卵巢是分泌雌激素的器官。虽然大规模临床调查显示，只有三分之一的卵巢切除对乳腺癌有效，但还是让很多人推测雌激素或许参与了乳腺癌的发病。
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1937年，英国医生查尔斯·多兹（Charles Dodds）还尝试用雌激素类似物己烯雌酚（stilboestrol）来治疗乳腺癌，但因副作用过大而放弃。因为治疗手段缺乏，卵巢切除仍作为标准疗法与放疗并用于治疗乳腺癌。1962年，雌激素受体的发现者，生理学家埃尔伍德·弗农·詹森（Elwood Vernon Jensen，1920—2012）开始用放射性同位素标记雌二醇，研究雌激素在乳腺癌发病中的作用，他发现放射性雌二醇更多地与乳腺癌细胞结合，而与肺、肾等器官结合很少，通过研究，推测到雌激素受体广泛存在于癌细胞。于是有可能用竞争拮抗雌激素受体的药物，治疗乳腺癌。
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20世纪50年代后期，口服避孕药的市场越来越大，英国ICI公司也加入进来，其中内分泌学家阿瑟·L.沃波尔（Arthur L.Walpole）在该公司带领一支团队从事新的紧急避孕药开发。他认为三苯乙烯类化合物是研发的目标，在1962年，他们申请了一个相关的专利，覆盖相关的化合物类别。但直到1966年，多拉·理查森（Dora Richardson）才合成出他莫昔芬，编号ICI-46474。阿瑟·沃波尔和迈克尔·哈珀（Michael Harper）检测他莫昔芬的左旋和右旋两种异构体的活性[11]。虽然在动物身上，他莫昔芬表现出很好的避孕效果，但在人身上却表现出相反的作用，它可以促进排卵。而另外一家药企研发的与他莫昔芬类似的另一个三苯乙烯类化合物克罗密芬（clomiphene），也出现类似的现象。沃波尔等人只得反向思维，认为它有促排卵、助孕作用，于是ICI公司只好把他莫昔芬以促排卵剂上市。但事实上其助孕的功能很弱。
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虽然雌激素治疗肿瘤是一种标准，但研发抗肿瘤药物不在ICI公司战略计划之内。但沃波尔早就从已有的研究资料了解到，他莫昔芬作为一种非甾体的雌激素类似物，可以尝试治疗乳腺癌，并且在他莫昔芬的专利中，也早已经写了治疗乳腺癌的适应证。初步的动物实验结果显示，他莫昔芬治疗乳腺癌很有希望。在其他适应证已经接近失败的情况下，促排卵临床效果也不明显的情况下，开发抗肿瘤新适应证是唯一选择。恰在这时，美国总统尼克松提出“向癌症开战”的口号，于是沃波尔借此进一步劝说ICI公司管理层。
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由于沃波尔的坚持，ICI公司管理层决定于1971年开展抗肿瘤临床研究，第一个临床试验在曼城专科医院（Christie Hospital）开展，结果显示，他莫昔芬对于晚期乳腺癌患者有不错的效果。但ICI公司管理层在1972年因财务原因仍打算终止它的开发，因为抗肿瘤临床费用较高。不仅如此，他莫昔芬未在美国申请本品专利，并且公司没有相应的产品线，万一他莫昔芬毒性太高或其他原因导致失败，公司没有相应的品种作后备。
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同样是沃波尔的坚持，使得公司又在伯明翰的伊丽莎白女王医院（Queen Elizabeth Hospital）又开展了一次临床研究，这一次，他们提高了他莫昔芬的剂量，使得效果极为明显。1973年，本品治疗晚期乳腺癌的适应证被批准了。很快，因为疗效明显，被定为治疗晚期乳腺癌的标准治疗用药。
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因为他莫昔芬的副作用较小，所以越来越多的医生使用它。1980年，开始有医生报道使用本品治疗早期乳腺癌患者的临床效果非常理想。
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弗吉尔·克雷格·乔丹（Virgil Craig Jordan）与沃波尔于20世纪60年代末认识，那时前者正在利兹大学研究抗雌激素的构效功能，经过后者的介绍，了解到了他莫昔芬这一药品。1972年，乔丹开始研究他莫昔芬与雌激素受体的研究。他莫昔芬治疗晚期乳腺癌适应证被批准后，ICI公司开始资助乔丹进一步研究。乔丹发现他莫昔芬是一个选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERMs）。当乳腺癌细胞上的雌激素受体与雌激素结合后，就会进一步刺激癌细胞扩增。
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后来，乔丹到美国继续开展SERMs的研究，他的研究结果显示，SERMs如他莫昔芬和雷洛昔芬（Raloxifene，已经由礼来公司上市）对于绝经后妇女的骨密度和血脂没有影响。由此提示SERMs可以作为预防乳腺癌的用药[12]。
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ICI公司积极谋求在美国为新适应证申请专利，到1985年，最终获得授权。同时，ICI公司以新适应证为由与仿制药企业打起官司，最终也取得了胜利。他莫昔芬这一个本来已经完全失败的避孕药，先被当成促排卵剂，后又治疗乳腺癌，最后又被用来预防乳腺癌。虽然历经三十余年曲折的经历，但也为ICI公司带来丰厚的利润回报。
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极简新药发现史 [:1700552740]
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开发肿瘤药时的意外发现：抗病毒药物碘脱氧尿苷（碘苷）的发现
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威廉·普罗索夫（William Prusoff，1920—2011）在迈阿密大学学习化学，在哥伦比亚大学获得博士学位。后来又到凯斯西储大学（Case Western Reserve University）跟随阿诺德·韦尔奇（Arnold Welch）攻读博士后学位。当韦尔奇受邀到耶鲁大学医学院担任病理系主任时，他也跟去担任副教授，并一直留在耶鲁大学。
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普罗索夫花了很多时间研究胸腺嘧啶类似物，希望像埃利恩（Elion）在宝来威康药业公司找到嘌呤类似物用以抗肿瘤那样，发现一些嘧啶类似物来抗肿瘤。但他没有找到抗肿瘤药物，却打开了抗病毒药物发现的大门。
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郑永齐，耶鲁大学药理学教授
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引自：http://www.healthyageingcongress.com/images/yungchicheng.jpg
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在20世纪50年代晚期，普罗索夫合成了一个嘧啶类似物5-碘-脱氧尿嘧啶核苷（碘脱氧尿苷，5-iododeoxyuridine），它是一个脱氧尿嘧啶的衍生物。与尿嘧啶竞争参与病毒的DNA复制，从而阻断这一过程。不过检查发现它的抗肿瘤作用不明显。但另一位教授赫伯特·E.考夫曼（Herbert E. Kaufman）却发现这一化合物有抗病毒活性，可以抑制疱疹病毒的复制。但因为其有心脏毒性，所以作为外用药使用。于1962年上市，命名为碘苷（idoxuridine）。这是第一个抗病毒的药物。
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1973年，普罗索夫与同事郑永齐（YungChi Cheng）一起提出IC50的概念，即药物抑制靶标50%（功能下降、死亡）的浓度。并使用郑-普罗索夫（Cheng-Prusoff）方程计算相应的浓度和抑制常数。后来，普罗索夫又与同事发现了司他夫定这一抗HIV药。而郑永齐也在抗HIV药拉米夫定的研发上做出了贡献。
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极简新药发现史 [:1700552741]
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一对师生发现的两个抗病毒药：阿巴卡韦和阿昔洛韦
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在金刚烷胺之后，对抗病毒药物的发现进入一段平静期。直到阿昔洛韦（aciclovir）的发现。罗伯特·文斯（Robert Vince，1940— ）在纽约州立大学水牛城分校（University at Buffalo—SUNY）跟随霍华德·谢弗（Howard Schaffer）攻读博士学位。在那里他们合成了鸟嘌呤核苷类似物acycloadenosine，显示出有很强的抗病毒活性。
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1967年，学生罗伯特·文斯在明尼苏达大学（University of Minnesota）医学化学系工作，进一步合成了一种新的抗病毒药物，效果相当不错，但他没有申请专利就发表了结果，各药企都不愿意开发这个不受保护的药品。
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但文斯继续开展他的抗病毒研究工作，他以一个内酰胺化合物为前体，开发了碳环核苷类化合物，并起名为carbovirs，这类化合物中其中就有阿巴卡韦（abacavir）。这一次，文斯申请了专利。而阿巴卡韦的前体化合物在2003年被命名为文斯内酰胺（vince lactam），成为合成多种药物的中间体。
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