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从废品中发现的抗肿瘤药物:鬼臼酰乙肼及相似药
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瑞士药理学家哈特曼F.斯特哈林(Hartmann F. Stähelin,1925—2011)的父母都是医生,他从医学院校毕业后就到巴塞尔大学(University of Basel)微生物系工作。1951年,他用新面世的相衬显微镜研究炭疽杆菌,第一次发现了炭疽杆菌的原生质体。第二年,他在研究炭疽杆菌的渗透性时发现了其原生质体的融合现象。1954年,他得到一个机会到美国哈佛大学进行研究,在那里,他重新发现了白细胞中的呼吸爆发现象(缺氧引起大量氧自由基在细胞内生成,最初在1933年被发现)。
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他的出色表现被山德士公司(Sandoz Corp)的管理人员发现了,山德士公司资助斯特哈林到约翰·富兰克林·恩德斯(John Franklin Enders)的实验室去培训,恩德斯刚刚因为成功实现体外培养脊髓灰质炎病毒而获得1954年诺贝尔生理学或医学奖。1955年,斯特哈林学成后回到瑞士担任山德士公司病理研究部主管,负责抗肿瘤药和免疫药的研发。
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当时该公司正在研究鬼臼类化合物(podophyllum),斯特哈林加入后,从化学合成团队合成的化合物入手,检测相关的药理性质。有一次,他检测一些不纯的化合物(合成团队称为废品,dirt)发现其有抗肿瘤活性。在他的指导下,合成团队1959年合成鬼臼酰乙肼(proresid),分别有口服和注射剂型,相应产品于1963年上市。
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后来合成团队又继续对这一化合物修饰,于1965年,通过增加噻吩亚甲基(thenylidene)得到了代号VM-26的替尼泊苷[鬼臼噻吩苷(teniposide)],本品于1976年上市。而对鬼臼酰乙肼进行增加乙缩醛基(ethylidene)修饰后,于1966年得到了代号为VP-16-213的鬼臼葡萄糖苷[依托泊苷(etoposide)]。
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斯特哈林对几个化合物进行了研究,他发现鬼臼酰乙肼与替尼泊苷、依托泊苷抑制细胞生长机制不同,他们会把细胞阻断在不同的生长周期。斯特哈林还对烷化剂、抗代谢类抗肿瘤剂等进行了机制研究[14]。
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1978年,山德士公司把替尼泊苷、依托泊苷转让给施贵宝公司,依托泊苷在1983年被FDA批准。直到今天,依托泊苷仍是非常重要的抗肿瘤药物之一。
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山德士公司自己开发上市:环孢素A的发现
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在研究了众多抗肿瘤药后,斯特哈林于1969年构建了新的动物模型,让动物在接受过抗肿瘤药实验后,再接受免疫抑制药物的筛选。1970年,他们开始应用这一模型进行免疫类药物筛选,并于1972年发现了环孢素A(cyclosporin A)。
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1969年,山德士公司的微生物学家汉斯·彼得·弗赖(Hans Peter Frey)已经从一块挪威的土壤中培养了丝状真菌(tolypocladium inflatum),并从它的分泌物中分离得到了环孢素,它是一个只有11个氨基酸的环形多肽。当发现它的免疫抑制作用后,山德士公司加快研发进度,罗伊·卡恩(Roy Calne)主持了本品的临床研究。结果发现临床效果优异。这次,山德士没有转让环孢素A,而是自己推向市场。
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巧合的是,1983年,环孢素A与山德士公司转让出去的依托泊苷在同一天被FDA批准上市。
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