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极简新药发现史 第6章当代抗微生物药物和抗肿瘤药物的发现
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艾滋病终于有希望治疗了：齐多夫定的发现
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1983年，法国巴斯德研究所的吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier，1932— ）和他的学生弗朗索瓦兹·巴尔—西诺西（Françoise Barré-Sinoussi，1947— ）及其他同事发现了人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），也因此于2008年获得诺贝尔生理学或医学奖。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，从而感染其他的疾病导致各种复合感染而死亡。
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HIV属于逆转录病毒，在感染人体细胞的过程中，病毒通过逆转录酶在细胞质中将病毒的RNA转录为DNA，完成遗传物质向细胞的传递。每个被感染的细胞可以释放出1万个病毒颗粒，在病毒释放过程中将细胞杀死。该疾病于1981年在美国首次被发现，命名为获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），是人体感染了HIV所致。HIV可以通过性、血液以及母婴等途径传播。如果说梅毒经历了漫长的年代才传遍全球，那么艾滋病在短短几十年内蔓延全球的势头令人恐怖异常。自1981年被发现以来，已经致近4000万人死亡，目前全球约有3500万患者。仅中国2014年就有104000名新发患者。
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虽然病毒直接攻击免疫系统，并且由于突变等因素，疫苗难以得到，但开发治疗艾滋病的药物，将它变为一种慢性、可控疾病，已经成为医药界越来越重要的任务。
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1964年，杰尔姆·菲利普·霍维茨（Jerome Phillip Horwitz，1919—2012）在密歇根州癌症基金会（Michigan Cancer Foundation）合成了齐多夫定（zidovudine，AZT），他把胸腺嘧啶脱氧核酸环的3羟基用叠氮基取代，就得到齐多夫定。因为与胸腺嘧啶竞争，抑制核酸合成，阻断病毒复制。本来这一化合物是作为一个抗癌剂来研究的，但动物实验表现不佳。他还首先合成了司他夫定（stavudine，d4T）和扎西他滨（zalcitabine，ddC）。
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1974年，哥廷根的德国马普研究所（Max Planck Institute）沃尔弗拉姆·奥斯特塔格（Wolfram Ostertag）报道，齐多夫定对于弗罗德白血病病毒（Friend leukaemia virus）这种逆转录病毒有效。当HIV被确认为AIDS疾病爆发原因后，美国NIH的癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的科学家测试有可能在细胞中阻断HIV复制的分子，他们建立了在永生化的人T4细胞中培养HIV。1984年，NCI研究者与宝来威康公司的埃利恩（Elion）举行了一个会议，讨论合作开发抗HIV药物。
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宝来威康公司埃利恩团队在研发抗病毒药物方面有丰富的经验，并有相当的化合物储备和病毒模型筛选实验室。1984年6月，公司的病毒学家马蒂·圣克莱尔（Marty St Clair）制订计划，通过弗罗德白血病病毒和哈维肉瘤病毒（Harvey sarcoma virus）来筛选相应的抗HIV药物。珍妮特·赖德奥特（Janet Rideout）筛选了首批14个化合物，其中就有齐多夫定。结果显示齐多夫定表现出优异效果。于是她们把齐多夫定送给NCI，进一步确定结果。
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日本病毒学家满屋裕明（Hiroaki Mitsuya，1950— ）于1982年加入NCI，1985年，他和同事塞缪尔·布罗德（Samuel Broder）一起发现齐多夫定可以阻止HIV在培养的人体细胞里复制[1]，后来的临床试验也对齐多夫定的疗效进行了证实。FDA在1987年初批准宝来威康公司把齐多夫定推向市场，商品名Retrovir。
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齐多夫定是第一个被批准用来治疗艾滋病的药物，也为艾滋病患者延长生命带来了希望，艾滋病患者终于有救了。虽然后来HIV对齐多夫定耐药性不断增加，但在各种联合疗法中，齐多夫定仍然是重要的一种药。
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另外，满屋裕明和布罗德还发现了去羟肌苷（Didanosine，专利转让给百时美-施贵宝公司，于1991年上市）和扎西他滨（zalcitabine，专利转让给罗氏公司，于1992年上市）的抗HIV功能。这几个药物被称为逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），是最早上市的几个抗HIV药。1989年，布罗德被美国总统里根任命为NCI院长（任期为1989—1995），在任期间，布罗德推动了紫杉醇（paclitaxel，Taxol）的研究。
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不遵医嘱联合用药的患者：拉米夫定的发现
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1988年，拉米夫定（外消旋体BCH-189）是由伯纳德·贝洛（Bernard Belleau，1925—1989）在加拿大的麦吉尔大学（McGill University）合成的。保罗·阮-坝（Paul Nguyen-Ba）在IAF生化国际公司（IAF BioChem International, Inc.，后来合并于先灵药业）也合成了这一化合物。1989年，单对映体被分离出来。样品首先被送给耶鲁大学的郑永齐，检测其毒性。郑永齐在这一领域是位权威，他发现这一化合物与齐多夫定联用后，会大大增加抗HIV能力。他还检测这一化合物对乙肝病毒（HBV）的作用，并发表了相关结果。
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郑永齐与在埃默里大学（Emory University）的丹尼斯·C.廖塔（Dennis C. Liotta）、雷蒙德·F.斯基纳济（Raymond F.Schinazi）等人优化工艺，合成纯度更高的单对映体（左旋光），他们称之为拉米夫定（lamivudine，3TC）。埃默里大学申报了这一专利，但被最初的发明者申请无效。
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在进行这一药物的临床研究时，一些患者不遵医嘱，在服用受试品时，还偷偷服用齐多夫定，使得临床效果有非常大的提高。医生了解到这一情况后，便转向开发联合复方。于是IAF生化国际公司以14%销售额为代价，把这一专利转让给英国葛兰素公司。1995年，FDA批准了拉米夫定与齐多夫定复方。2002年，其单方治疗AIDS的适应证也被批准。
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一大波抗艾药物问世，何大一提出“鸡尾酒”疗法
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1995年，FDA还批准了第一个治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。沙奎那韦（saquinavir。专利号U. S. Patent 5 196 438）由罗氏公司于1 9 9 5年推向市场，它是第一个被F D A批准的蛋白酶抑制剂类抗H I V药，也是第6个抗H I V药，鉴于A I D S年死亡人数已经上升到18 000人，它获得了快速审批。同类药物利托那韦（ritonavir）于4个月后被批准。
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司他夫定于20世纪60年代被杰尔姆·霍维茨（Jerome Horwitz）合成，比利时的雷加医学研究所（Rega Institute for Medical Research）团队开始把它当成抗HIV药来研究。威廉·普罗索夫（William Prusoff）和Tai-Shun Lin（尚无中译名）把它开发成一种药物，FDA于1994年批准了它，1996年，又批准了它治疗儿童AIDS。2001年批准它的缓释制剂。这是第四个抗HIV药。
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雷加医学研究所由彼得·德·索梅尔（Pieter De Somer，1917—1985，比利时生物学家、医学家）创建于1954年，自20世纪70年代起，它成为一个教授共治的研究机构，来自世界各地的科研工作人员在这里合作，包括许多制药企业。1987年，雷加医学研究所开始与强生公司合作，这一研究开始了非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）这一类新药物的发现。他们首先发现了两个化合物TIBO和alpha-APA，经过与强生公司下属的蒂博泰克公司（Tibotec）合作，开发了利匹韦林（rilpivirine，TMC-278）。另外他们还发现奈韦拉平（nevirapine）和依非韦伦（efavirenz）等新药。
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茚地那韦（indinavir）由美国默克公司于1996年推向市场，这是第八个抗HIV药物。这一药物效果比其他都要好，从而提高了后续药物的研发门槛。蛋白酶抑制剂类药物大大提高了艾滋病的治疗效果，从某种程度上使其成为一种可控制的疾病。同样蛋白酶抑制剂药物也有耐药性，所以后续的洛匹那韦（lopinavir）和阿扎那韦（atazanavir）也被推向市场。很多制药公司都在积极研发抗HIV药。
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在合成齐多夫定三年后，杰尔姆·霍维茨与同事又在芝加哥合成了扎西他滨（zalcitabine，ddC），这是一个合成嘧啶核苷类似物，与脱氧胞苷在结构上类似。1992年，本品被FDA批准治疗HIV感染。
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1964年，双脱氧腺苷（dideoxyadenosine）这一嘌呤类似物被合成，但它有肾毒性。所以把它氧化得到了去羟肌苷（didanosine）。研究发现后者有抗HIV作用，而又没有肾毒性。1991年，去羟肌苷被批准治疗AIDS。
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进入20世纪90年代后，一大类能够抑制HIV攻击宿主的蛋白酶的药物，如沙喹那韦（saquinavir）、福沙那韦（fosamprenavir，Lexiva）、阿扎那韦（atazanavir，ATV）也相继上市。这些药物的出现为人类对抗艾滋病增添了新的武器。罗伯特·文斯（Robert Vince）发现的碳环核苷类化合物阿巴卡韦（abacavir）等也推向市场。阿巴卡韦是第十五个上市的抗HIV药物。
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