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王振义团队发现全反式维A酸治疗白血病
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王振义院士
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1948年，王振义（1924— ）获得震旦大学（现上海交大）医学博士学位。20世纪50年代初期，他参加抗美援朝医疗队。很多志愿军士兵因田埂里的小龙虾引起肺吸虫病，开始以为是结核性脑膜炎，但相应治疗方法难以治愈。王振义发现了病因，荣立二等功。
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早在1959年，王振义就开始进行白血病的临床研究工作。1971年，英国的弗兰德（Friend）等报道小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜诱导分化。1980年及1983年，美国的布赖特曼（Breitman）等报道人类髓系白血病细胞株HL-60和U937及急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）细胞在13顺维A酸（13顺RA）及全反式维A酸（ATRA）作用下，可以向正常细胞逆转。
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王振义团队开展ATRA的研究，发现在体内它可使APL细胞向成熟细胞分化。1980年，ATRA被批准在临床上使用，用于治疗某些皮肤病。1986年，在没有13顺RA的情况下，取得患者和家属的同意，他试用ATRA治疗晚期或化疗无效的APL患者，取得很好的效果。
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1989年，王振义的学生陈竺、陈赛娟从法国留学后在血液研究所工作，但当时实验设备奇缺。不得已，他们到美国纽约西奈山医院魏克斯曼实验室，在那里他们详尽研究了全反式维A酸诱导分化治疗白血病的机制[7]。验证了珍妮特·戴维森·罗利（Janet Davison Rowley）发现的染色体易位，导致维A酸受体（RAR）基因和早幼粒细胞白血病（PML）基因的重排。这也是全反式维A酸起作用的基础。
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这在癌症研究史上是第一次发现了如何使用自然物质，而不是有毒的化学物质，将癌细胞诱导为正常细胞。ATRA治疗APL，副作用少、不抑制造血、不引起出血、使用方便（只要口服）、价格低廉，成为治疗这类白血病的一种国际标准治疗方法。全反式维A酸现在也成为治疗该病的一线用药。它与砷剂结合，使得APL成为一种可以治愈的疾病。
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当中药遇到国际化：砷剂遗憾未能冲出国门
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砒霜（三氧化二砷）是一种有着悠久历史的天然剧毒药，历史上经常被用作阴谋杀人的工具。拿破仑和光绪皇帝都死于砒霜中毒。中国古代按以毒攻毒的理论，把它应用于某些恶疾的治疗。《太平圣惠方》用砒霜丸治“妇人脉不通，结为瘀块”，外用砒霜膏治“久恶疮”；《本草纲目》记载有“砒石解毒治壅、烂肉，蚀瘀腐、瘰疬”等。
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西方医学界也有“小剂量的毒药是良药”的说法。16世纪时就有医生尝试用它治疗梅毒。18世纪的英国斯塔福德的托马斯福勒医生用砒霜和碳酸氢钾共煮的方法合成砷溶液，认为这种溶液对疟疾、发热和周期性头痛颇有效。上市后受到欢迎，被称为“福勒溶液”，收录进了1809年的英国药典和1820年的美国药典。后来福勒溶液还被用于治疗多种疾病，几乎成为万用药。这也影响了后来的抗梅毒药砷凡纳明的发明。
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20世纪60年代，黑龙江省一位老中医治疗肿瘤非常有名。1971年，了解到情况的哈尔滨医科大学第一附属医院的药剂师韩太云把老中医的方剂改成了水针剂，进行肌内注射，效果更好。1972年，黑龙江省肿瘤防治办公室也了解到这一情况，黑龙江省卫生厅专门派调查组前去了解。这位老中医也把方子贡献出来：砒石、轻粉、蟾酥，调和成药粉，或吞服或外敷。最初治疗鼠疮（淋巴腺结核）。后来尝试治疗皮肤癌，接着推广用于其他类型的癌症。1973年黑龙江省肿瘤防治办公室在全省推广这一低成本的注射剂。但因其毒性太大，患者往往不能耐受，未能全面推广。
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曾经参加调查组的该院血液科医生张亭栋，开始组织人员做一些动物实验和临床研究。临床观察发现，这一注射剂对一些白血病同样有效，但其副作用也很明显。有些患者用药后，血压立即升高，头痛剧烈；有的患者还出现蛋白尿和肾功能损伤。于是张亭栋组织人员，分离其中的有效成分。
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研究人员将原方中的三味药分成两组，一组配方由砒霜和轻粉组成，二组配方则包括砒霜和蟾酥。实验发现两组配方都有效，但连续注射一号配方，患者常出现蛋白尿。考虑到轻粉是汞剂，会影响肾功能，于是决定去掉轻粉。只用到了砒霜，研究人员惊奇地发现疗效未减。再进一步直接使用纯的亚砷酸（即三氧化二砷的水溶液），效果依然很好。于是最终认定药方中真正起作用的是三氧化二砷［arsenic（Ⅲ） oxide］。
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由于口服砒霜直接作用在胃肠道，会造成黏膜损伤。因此确定了静脉注射亚砷酸钠（sodium arsenite）的给药方式，毒性会大大减轻，也更有利于患者吸收。通过摸索，每日的剂量定在了10毫克。这一剂量的砷剂能很快被人体代谢掉，而不至于造成器官损伤。经过20年的临床实践，最终确定砷剂对APL有非常显著的疗效，总缓解率达到90%。这种治疗方法成本较低，也比较安全，其毒副作用不比其他治疗方法严重。尤其对经维A酸等化疗药物治疗后，产生耐药性和复发的患者很有效。
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哈尔滨医科大学第一附属医院于1992年组建了黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，后来砷剂由这一公司生产。1995年8月23日，该院以张亭栋为发明人申请了中国专利，在这一成果的归属上，医院内部有争议。而塞缪尔华克斯曼抗癌研究基金会（Samuel Waxman Cancer Research Foundation）以帮助其在美国申请了专利为由，花较小代价拿走了国外的亚砷酸钠开发权。
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不过，另外一家企业，派拉蒙投资公司专门成立了一个虚拟公司波拉克斯生化药业公司（PolaRx Biopharmaceuticals）来研发三氧化二砷静脉注射液，该公司首先申报专利。于是华克斯曼抗癌研究基金会只得以对方设置的合作条件把亚砷酸钠专利授权给他们。
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专利转让后，却被对方束之高阁，后来因中断缴费而中止。而波拉克斯生化药业公司仅在美国FDA临床试验中心官方备案进行的砷化物治疗肿瘤的临床研究就多达100余个。该公司申请众多同族专利，完全控制了这一领域，为其后续收益奠定了基础。
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在派拉蒙投资公司的主持下，该公司说服美国FDA，借用中国研究资料，申报孤儿药，并得到了支持。他们做完一期临床，并在《新英格兰医学杂志》发表，引起轰动。FDA也同意他们借用中国的临床数据，简化美国的临床病例数。美国医生通过越洋电话得到中国医生的详细指导，使得临床实验进行得非常顺利。
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三氧化二砷（arsenic trioxide）以治疗APL的适应证，于2000年获得了美国FDA的批准，商品名Trisenox。当年，另一药企细胞医疗公司（Cell Therapeutics）就收购了它。2005年，细胞医疗公司又把它转卖给法隆制药公司（Cephalon）。
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在1994年的一次国内学术会议上，哈尔滨医科大学第一附属医院研究团队与王振义研究团队进行了交流，并很快建立了合作关系。随后陈竺等人发现，维A酸和砷剂是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。在两药共用的“协同靶向治疗”临床试验中，90%以上的患者长期无病生存，从而使早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个基本可治愈的白血病。
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上海血液研究所陈竺、陈赛娟研究员等用三氧化二砷成功治疗全反式维A酸耐药复发的APL患者，并发现砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。他们经过进一步临床实践证明，全反式维A酸和三氧化二砷联合应用可以使约90%的APL患者达到5年无病生存，且未见明显长期毒性作用，从而使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。
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