1700555287
从土壤中发现的抗肿瘤药：蒽环类抗肿瘤药
1700555288
1700555289
20世纪70—90年代，蒽环类（anthracyclines）抗肿瘤药也被发现，作用靶点都是拓扑酶Ⅱ。第一个蒽环类药物是柔红霉素（daunorubicin），但用得更多的是多柔比星（doxorubicin，商品名Adriamycin；聚乙二醇化脂质体剂型Doxil或Caelyx；非聚乙二醇化脂质体剂型Myocet），也称羟基柔红霉素（hydroxydaunorubicin，hydroxydaunomycin）是对细菌分泌物中化合物修饰得来的，属于蒽环类的抗肿瘤药物。既可以用于血液癌也可以用于固体肿瘤。本品以盐酸盐的形式静脉注射使用。
1700555290
1700555291
在20世纪50年代，一家意大利药企发米他利研究实验室公司（Farmitalia Research Laboratories）开始从土壤微生物菌中筛选抗肿瘤药物。他们在一个13世纪的城堡附近的土壤样本中分离得到一株新的链霉菌（streptomyces peucetius），它可以分泌一种红色物质，可有效治疗小鼠的肿瘤。另外一个法国研究团队也得到了同样一个物质，于是他们协商，将之命名为柔红霉素（daunorubicin），其法语单词中前半部分dauni指一个罗马部落，后半部分rubis指红色。
1700555292
1700555293
20世纪60年代，本品开始临床试验，发现对急性白血病和淋巴瘤效果非常好，于是很快上市。但在1967年，又发现它有心脏毒性，并可致死。虽然本品没有撤市，但发米他利公司已经开始研究它的替代品。研究人员通过N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸酯诱导菌株变异，得到了cesius ATCC 27952菌株。该变异菌株产生了一种新的红色物质，这种物质抗肿瘤功效增加，特别是治疗固体肿瘤，虽然也存在心脏毒性，不过安全范围增加了。他们命名为Adriamycin，意指亚得里亚海Adriatic Sea，不过后来循国际惯例改为通用名多柔比星（doxorubicin）[8]，后来又有研究人员发现，对其他链霉菌进行诱导突变，也会得到生产多柔比星的菌株。多柔比星于20世纪70年代上市。
1700555294
1700555295
多柔比星是第一个蒽环类药物，后来，科学工作者发现了超过2000种蒽环类化合物。到1991年，美国NCI已经筛选评估了500多个蒽环类化合物的抗肿瘤作用。多柔比星的长效制剂于1995年上市。
1700555296
1700555297
虽然多柔比星上市多年，但通过合成的方法产率极低，所以必须通过细菌发酵获得，产率也不高，于是基因工程起到关键作用。
1700555298
1700555299
1996年至1999年，施特罗尔（Strohl）的团队通过克隆相应的细菌基因，得到了recombinant dox A，它可以催化细菌合成多柔比星。哈钦森（Hutchinson）团队通过基因重组工程，不但使菌株多柔比星产量大增，而且使相关的副产物大为减少。而当时多柔比星达到137万美元每千克。而1999年总产量不过225千克。但价格也仅降到110万美元每千克。2011年，因为产量不足，多柔比星只能在个别患者身上使用。
1700555300
1700555301
勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）下属工厂贝福实验室（Ben Venue Laboratories）公司是专门为强生公司提供多柔比星API原料的供应商，但也难以大规模生产。2012年，为了解决这一原料药问题，美国FDA允许印度太阳制药短期内上市仿制药。并在2013年正式批准其生产这一仿制药。
1700555302
1700555303
表柔比星（epirubicin，阿霉素）是第二个蒽环类化合物，现由辉瑞公司上市，治疗手术后的乳腺癌，后来又应用于子宫癌、胃癌、肺癌等。表柔比星优于多柔比星，因为其副作用更小。
1700555304
1700555305
1980年普强公司就开始进行了表柔比星的临床，但在1984年因数据不足被拒。但这一药品在欧洲开始使用。1999年，法玛西亚（pharmacia，Upjohn已经并入这家公司）再次提交了申请，这次被批准，商品名为Ellence。
1700555306
1700555308
一个差点被放弃的课题带来数十亿美元市场：瑞林类药物的发现
1700555309
1700555310
促甲状腺激素释放因子（thyrotropin-releasing factor，TRF）首先于1969年由罗杰·查尔斯·路易斯·吉耶曼（Roger Charles Louis Guillemin，1924— ）和安杰伊·维克多·沙利（Andrzej Viktor Schally，1926— ）发现。两人在20世纪50年代就认识，并讨论过下丘脑的激素因子。
1700555311
1700555312
他们两人的实验室都接受了NIH的课题，决心要先于对方之前发现TRF。他们杀死大量的羊和猪，得到其下丘脑，用于从中提取相应的因子。但1966年，吉耶曼经过多次失败，推测这一因子可能不是一个多肽，而沙利也想要放弃。NIH介入进来，要求两个实验室继续完成课题。不得已，他们合作开展了这一研究，共同发现了TRF。两人因激素方面的研究，与罗莎琳·亚洛（Rosalyn Yalow，1921—2011，发明放射免疫法，可以检测血液中的激素、酶、药物及病毒）在1977年分享了诺贝尔生理学或医学奖。
1700555313
1700555314
在得到TRF后，沙利与其他科学家合作，于1971年得到了黄体生成素-释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH），这一激素同时也被称为促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH或gonadorelin）。
1700555315
1700555316
而GnRH的激动剂可以通过不断刺激垂体，减少脑垂体分泌促黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。与其他促性腺激素释放激素激动剂相同，相应的药物可以治疗对激素反应的癌症（如前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤）以及性早熟和子宫内膜异位症。
1700555317
1700555318
20世纪80年代早期，美国生理学家弗洛伦斯·科米特（Florence Comite）就尝试用促性腺激素释放激素治疗性早熟。
1700555319
1700555320
制药界也发现了这一点，于是各类的GnRH激动剂研究兴起来。由于其本身是一个十肽，制药界便进行不同的修饰，以达到相应的效果。一般进行6位、9位和10位氨基酸修饰。这些修饰可以避免被体内酶迅速降解，延长作用时间。虽然这是一种激素类药物，但生产方法多为合成方法，因为只有十个氨基酸。所以，把这类药放在化学制剂当中。
1700555321
1700555322
武田-雅培（Takeda-Abbott Products，TAP）公司于1977年成立后，就致力于第一个药的研发，即GnRH激动剂亮丙瑞林的研发。1985年，醋酸亮丙瑞林注射液（Lupron）在美国被批准用于治疗前列腺疾病的姑息疗法。这是自泼尼松以来第一个激素类药物。1989年，其每月一次的长效制剂被批准。后来又开发出植入剂型，于2000年上市（Eligard）。
1700555323
1700555324
赛诺菲安万物开发出布舍瑞林（buserelin）。阿斯利康公司开发出戈舍瑞林（goserelin）。另外美国默克与杜邦的合资公司开发了组氨瑞林（histrelin），以上几个产品均有两个氨基酸修饰，而其他如那法瑞林（nafarelin）和曲普瑞林（triptorelin）只有6位一个氨基酸修饰。
1700555325
1700555326
曲普瑞林是一个十肽，临床上用其双羟萘酸盐或酯。其缺点是半衰期短、临床效果差。1979年，罗兰-伊夫·毛沃内（Rolland-Yves Mauvernay）注册了德彪公司（Debiopharm Group），专门进行新药的搜寻、开发、转让以及后续产品的系列化研究。开始他们研究了干扰素，转让盈利后，把目标选定为曲普瑞林的缓释制剂。
1700555327
1700555328
1982年，该公司委托一家研究所开发出了每月注射一次的缓释剂型，解决了半衰期短的缺点，并完成了临床研究。于是德彪公司积极寻求转让，法国权益转让给了爱普生（Ipsen）公司。1986年获得法国和瑞士的治疗前列腺癌注册许可，商品名为Decapeptyl。德彪公司把美国的权益转让给了沃森制药公司（Watson Pharmaceuticals），以Trelstar为商品名上市。这一产品还被转让给了辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）公司以及其他药企，获得了大量转让收益。
1700555329
1700555330
1990年，曲普瑞林缓释制剂就已经在80多个国家上市，1995年，德彪公司开发出来3个月的缓释剂型，转让给法玛西亚公司，随后在美国上市销售。德彪公司依靠曲普瑞林和奥沙利铂两个产品的开发和转让，实现了飞跃发展。
1700555331
1700555332
瑞林类多肽药市场发展非常快，在2008年，武田和雅培分割TAP合资公司时，大部分归了武田，但雅培得到了亮丙瑞林。2011年，亮丙瑞林给雅培带来8亿美元的收入。而当年戈舍瑞林的销量达到了11亿美元。
1700555333
1700555335
引发植物保护组织抗议的新药：紫杉醇的发现
[
上一页 ]
[ :1.700555286e+09 ]
[
下一页 ]