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1700555286 极简新药发现史 [:1700552763]
1700555287 从土壤中发现的抗肿瘤药:蒽环类抗肿瘤药
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1700555289 20世纪70—90年代,蒽环类(anthracyclines)抗肿瘤药也被发现,作用靶点都是拓扑酶Ⅱ。第一个蒽环类药物是柔红霉素(daunorubicin),但用得更多的是多柔比星(doxorubicin,商品名Adriamycin;聚乙二醇化脂质体剂型Doxil或Caelyx;非聚乙二醇化脂质体剂型Myocet),也称羟基柔红霉素(hydroxydaunorubicin,hydroxydaunomycin)是对细菌分泌物中化合物修饰得来的,属于蒽环类的抗肿瘤药物。既可以用于血液癌也可以用于固体肿瘤。本品以盐酸盐的形式静脉注射使用。
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1700555291 在20世纪50年代,一家意大利药企发米他利研究实验室公司(Farmitalia Research Laboratories)开始从土壤微生物菌中筛选抗肿瘤药物。他们在一个13世纪的城堡附近的土壤样本中分离得到一株新的链霉菌(streptomyces peucetius),它可以分泌一种红色物质,可有效治疗小鼠的肿瘤。另外一个法国研究团队也得到了同样一个物质,于是他们协商,将之命名为柔红霉素(daunorubicin),其法语单词中前半部分dauni指一个罗马部落,后半部分rubis指红色。
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1700555293 20世纪60年代,本品开始临床试验,发现对急性白血病和淋巴瘤效果非常好,于是很快上市。但在1967年,又发现它有心脏毒性,并可致死。虽然本品没有撤市,但发米他利公司已经开始研究它的替代品。研究人员通过N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸酯诱导菌株变异,得到了cesius ATCC 27952菌株。该变异菌株产生了一种新的红色物质,这种物质抗肿瘤功效增加,特别是治疗固体肿瘤,虽然也存在心脏毒性,不过安全范围增加了。他们命名为Adriamycin,意指亚得里亚海Adriatic Sea,不过后来循国际惯例改为通用名多柔比星(doxorubicin)[8],后来又有研究人员发现,对其他链霉菌进行诱导突变,也会得到生产多柔比星的菌株。多柔比星于20世纪70年代上市。
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1700555295 多柔比星是第一个蒽环类药物,后来,科学工作者发现了超过2000种蒽环类化合物。到1991年,美国NCI已经筛选评估了500多个蒽环类化合物的抗肿瘤作用。多柔比星的长效制剂于1995年上市。
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1700555297 虽然多柔比星上市多年,但通过合成的方法产率极低,所以必须通过细菌发酵获得,产率也不高,于是基因工程起到关键作用。
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1700555299 1996年至1999年,施特罗尔(Strohl)的团队通过克隆相应的细菌基因,得到了recombinant dox A,它可以催化细菌合成多柔比星。哈钦森(Hutchinson)团队通过基因重组工程,不但使菌株多柔比星产量大增,而且使相关的副产物大为减少。而当时多柔比星达到137万美元每千克。而1999年总产量不过225千克。但价格也仅降到110万美元每千克。2011年,因为产量不足,多柔比星只能在个别患者身上使用。
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1700555301 勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)下属工厂贝福实验室(Ben Venue Laboratories)公司是专门为强生公司提供多柔比星API原料的供应商,但也难以大规模生产。2012年,为了解决这一原料药问题,美国FDA允许印度太阳制药短期内上市仿制药。并在2013年正式批准其生产这一仿制药。
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1700555303 表柔比星(epirubicin,阿霉素)是第二个蒽环类化合物,现由辉瑞公司上市,治疗手术后的乳腺癌,后来又应用于子宫癌、胃癌、肺癌等。表柔比星优于多柔比星,因为其副作用更小。
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1700555305 1980年普强公司就开始进行了表柔比星的临床,但在1984年因数据不足被拒。但这一药品在欧洲开始使用。1999年,法玛西亚(pharmacia,Upjohn已经并入这家公司)再次提交了申请,这次被批准,商品名为Ellence。
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1700555307 极简新药发现史 [:1700552764]
1700555308 一个差点被放弃的课题带来数十亿美元市场:瑞林类药物的发现
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1700555310 促甲状腺激素释放因子(thyrotropin-releasing factor,TRF)首先于1969年由罗杰·查尔斯·路易斯·吉耶曼(Roger Charles Louis Guillemin,1924— )和安杰伊·维克多·沙利(Andrzej Viktor Schally,1926— )发现。两人在20世纪50年代就认识,并讨论过下丘脑的激素因子。
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1700555312 他们两人的实验室都接受了NIH的课题,决心要先于对方之前发现TRF。他们杀死大量的羊和猪,得到其下丘脑,用于从中提取相应的因子。但1966年,吉耶曼经过多次失败,推测这一因子可能不是一个多肽,而沙利也想要放弃。NIH介入进来,要求两个实验室继续完成课题。不得已,他们合作开展了这一研究,共同发现了TRF。两人因激素方面的研究,与罗莎琳·亚洛(Rosalyn Yalow,1921—2011,发明放射免疫法,可以检测血液中的激素、酶、药物及病毒)在1977年分享了诺贝尔生理学或医学奖。
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1700555314 在得到TRF后,沙利与其他科学家合作,于1971年得到了黄体生成素-释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone,LHRH),这一激素同时也被称为促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH或gonadorelin)。
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1700555316 而GnRH的激动剂可以通过不断刺激垂体,减少脑垂体分泌促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。与其他促性腺激素释放激素激动剂相同,相应的药物可以治疗对激素反应的癌症(如前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤)以及性早熟和子宫内膜异位症。
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1700555318 20世纪80年代早期,美国生理学家弗洛伦斯·科米特(Florence Comite)就尝试用促性腺激素释放激素治疗性早熟。
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1700555320 制药界也发现了这一点,于是各类的GnRH激动剂研究兴起来。由于其本身是一个十肽,制药界便进行不同的修饰,以达到相应的效果。一般进行6位、9位和10位氨基酸修饰。这些修饰可以避免被体内酶迅速降解,延长作用时间。虽然这是一种激素类药物,但生产方法多为合成方法,因为只有十个氨基酸。所以,把这类药放在化学制剂当中。
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1700555322 武田-雅培(Takeda-Abbott Products,TAP)公司于1977年成立后,就致力于第一个药的研发,即GnRH激动剂亮丙瑞林的研发。1985年,醋酸亮丙瑞林注射液(Lupron)在美国被批准用于治疗前列腺疾病的姑息疗法。这是自泼尼松以来第一个激素类药物。1989年,其每月一次的长效制剂被批准。后来又开发出植入剂型,于2000年上市(Eligard)。
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1700555324 赛诺菲安万物开发出布舍瑞林(buserelin)。阿斯利康公司开发出戈舍瑞林(goserelin)。另外美国默克与杜邦的合资公司开发了组氨瑞林(histrelin),以上几个产品均有两个氨基酸修饰,而其他如那法瑞林(nafarelin)和曲普瑞林(triptorelin)只有6位一个氨基酸修饰。
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1700555326 曲普瑞林是一个十肽,临床上用其双羟萘酸盐或酯。其缺点是半衰期短、临床效果差。1979年,罗兰-伊夫·毛沃内(Rolland-Yves Mauvernay)注册了德彪公司(Debiopharm Group),专门进行新药的搜寻、开发、转让以及后续产品的系列化研究。开始他们研究了干扰素,转让盈利后,把目标选定为曲普瑞林的缓释制剂。
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1700555328 1982年,该公司委托一家研究所开发出了每月注射一次的缓释剂型,解决了半衰期短的缺点,并完成了临床研究。于是德彪公司积极寻求转让,法国权益转让给了爱普生(Ipsen)公司。1986年获得法国和瑞士的治疗前列腺癌注册许可,商品名为Decapeptyl。德彪公司把美国的权益转让给了沃森制药公司(Watson Pharmaceuticals),以Trelstar为商品名上市。这一产品还被转让给了辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals)公司以及其他药企,获得了大量转让收益。
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1700555330 1990年,曲普瑞林缓释制剂就已经在80多个国家上市,1995年,德彪公司开发出来3个月的缓释剂型,转让给法玛西亚公司,随后在美国上市销售。德彪公司依靠曲普瑞林和奥沙利铂两个产品的开发和转让,实现了飞跃发展。
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1700555332 瑞林类多肽药市场发展非常快,在2008年,武田和雅培分割TAP合资公司时,大部分归了武田,但雅培得到了亮丙瑞林。2011年,亮丙瑞林给雅培带来8亿美元的收入。而当年戈舍瑞林的销量达到了11亿美元。
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1700555334 极简新药发现史 [:1700552765]
1700555335 引发植物保护组织抗议的新药:紫杉醇的发现
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