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极简新药发现史 [:1700552765]
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引发植物保护组织抗议的新药：紫杉醇的发现
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参与过氯喹开发的美国药理学家C.戈登·朱布罗德（C.Gordon Zubrod，1914—1999）于1956年担任NCI的肿瘤治疗部主管，开始新的抗肿瘤药物研发计划。他们于20世纪60年代先后发现了紫杉醇类（taxanes）和喜树碱类（camptothecins）药物。这些药物都被送往美国三角研究所（Research Triangle Institute）的门罗·沃尔（Monroe Wall）实验室进一步开发。
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喜树碱（camptothecin）来源于中国的一种观赏树木，它可以抑制拓扑酶Ⅰ，但临床显示其疗效一般，并且它在肾脏的酸性环境中会损害肾小管。于是1996年，研究人员在喜树碱基础上进行优化，合成了伊立替康（irinotecan），FDA批准其治疗结肠癌，随后又扩展到肺癌和卵巢癌的治疗。而紫杉醇的研发使用过程则曲折得多。
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1955年，NCI成立了癌症化学疗法全国服务中心（Cancer Chemotherapy National Service Center），该机构接受外界送来的化合物的抗肿瘤筛选工作。1958年，乔纳森·哈特韦尔（Jonathan Hartwell）加入后，方向转向天然药物筛选。
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1960年，NCI要求在美国农业部（USDA）注册的植物学家们收集各类植物样本，并送至NCI进行筛选。1962年，阿瑟·S.巴克利（Arthur S. Barclay）采集了太平洋紫杉（短叶红豆杉）送到NCI。1964年，在一次细胞毒性检测时发现了它的提取物有很好的效果。
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美国三角研究所的门罗·沃尔和曼苏克·C.瓦尼（Mansukh C. Wani）得到了NCI的一个工程包，对天然植物太平洋紫杉中的活性物质提纯检测。经过研究，他们于1966年得到了0.5克活性物质，在1967年美国化学年会上宣布了这一结果，他们把该有效成分命名为紫杉醇（taxol）。纯的紫杉醇比粗提物的抑制肿瘤细胞性能提高1000倍。1971年，他们发表了相关结果，包括其化学结构[9]。
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1969年，NCI从1200千克紫杉树皮中得到了28千克粗提取物，最终得到了10克纯紫杉醇。1975年，鉴于紫杉醇在肿瘤动物模型上表现出的优异性，于是决定进一步开发，但这需要至少600克紫杉醇，于是NCI在1977年订购了7000磅的树皮。
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1978年，两位NCI研究员发表研究结果显示紫杉醇对白血病小鼠效果不大。但另一篇文章显示对异种移植效果很好。这一结果让NCI的热情降低了不少。但很快，1979年，苏珊·B.霍维茨（Susan B. Horwitz）发现紫杉醇对肿瘤细胞的机制与其他抗肿瘤药物不同，它对细胞的微管有影响。这一发现又唤醒了对紫杉醇进一步开发的热情。
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1980年，NCI订购了2万磅树皮，加大了对本品的投入。1982年，本品完成了动物毒理，同年申请临床试验。
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1984年本品开始Ⅰ期临床试验，紧接着第二年进入Ⅱ期临床试验。在临床期间，NCI不得不再订购1.2万磅树皮，以保证药品供应。但大家很快发现，如果本品上市，那么每年至少需要6万磅树皮。戈登·克拉格（Gordon Cragg）估计，每年需要砍伐36万棵紫杉树。这引起了政府和环保主义者的关注。
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对这一问题，NCI也进行了考虑，为避免将来的财务经费短缺，并成为环保者的攻击对象，决定引进一家合作企业，要求其保证树皮的来源。四家公司对此做了回应，经过协商，1989年，百时美-施贵宝公司与NCI达成了合作协议，接手负责原料提取问题。BMS还从内政部等得到了原料优先、独家供给权。国会在1991年和1992年召开了两次听证会，以监督其中是否有内部交易。1992年，BMS申报了上市申请，在年底获批。虽然本品没有专利，但专利期恢复法（Waxman-Hatch Act）法案授予BMS公司5年的市场独占权。
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1990年，BMS申请把商标名改为Taxol，并要求把paclitaxel作为紫杉醇的通用名。但Taxol这一名称已经在科学界使用了几十年，引起了广泛争议，最终闹上法庭。本品在2000年销量达到16亿美元。
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佛罗里达州立大学（Florida State University）的罗伯特·A.霍尔顿（Robert A. Holton）于1994年全合成了紫杉醇，整个反应超过40步，他把每一步都申报了专利。1996年，BMS与佛罗里达州立大学达成协议，使用他的专利生产紫杉醇。到2000年，佛罗里达州立大学已经得到了2亿美元的专利费。
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法国化学家皮埃尔•波捷（Pierre Potier）在法国国家科学研究中心（French National Centre for Scientific Research）研究紫杉醇时，用叔丁氧羰基置换紫杉醇中的苯甲酰基得到了多西他赛（docetaxel），进一步研究发现多西他赛的效果比紫杉醇还要好。随后，罗纳普朗克（Rhône-Poulenc Rorer）公司跟进开发。临床试验表明，本品与紫杉醇不相上下。多西他赛以商品名Taxotere上市。2010年其专利到期，当年销量达到31亿美元。
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极简新药发现史 [:1700552766]
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外科医生靠新药开发成为最富华人科学家：白蛋白紫杉醇的发现
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陈颂雄（Patrick Soon-Shiong）的父母祖籍广东，于“二战”时移民到南非，他在南非出生。由于是中医世家，他在南非也学习医学，毕业后还干了一段时间的实习医生，后来得到奖学金到美国深造，在加州从事外科医生工作。当时他尝试通过胰腺细胞移植来代谢胰岛素的治疗，1987年，他实施了世界上第一例全胰岛细胞移植。但手术几个月后，患者又不得不继续注射胰岛素。
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陈颂雄受这件事鼓励，开始准备创办企业，开发治疗糖尿病的药物。不过，公司没运营多久，他的兴趣就转向抗肿瘤，并下决心研发基于新型给药系统的紫杉醇药物。这引起了公司合伙人的反对。
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但他不顾反对，并创办了阿博利斯科学（Abraxis BioScience）公司，发明了美国第一个上市的纳米给药系统：白蛋白-紫杉醇（protein-bound paclitaxel），使紫杉醇对转移性乳腺癌的效果增加了一倍。这一药物于2005年获得美国和欧盟批准，商品名为Abraxane。 2008年又增加治疗非小细胞肺癌适应证。
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他还于1997年创办了美国制药合伙公司（American Pharma Partners，APP），在2008年肝素事件中，APP公司成为美国唯一一家被批准继续生产的厂家。当年，他把APP公司以56亿美元出售给费森尤斯集团（Fresenius SE）。2010年，他又以30亿美元的价格把阿博利斯科学公司出售给塞尔基因（Celgene）公司。
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陈颂雄，白蛋白紫杉醇发现者，富豪科学家
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引自：http://www.healthcare-administration-degree.net/wp-content/uploads/2014/09/8-Patrick-Soon-Shiong.jpg
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他申报有近500项专利。2015年，他创办的另一个企业南特夸斯特（NantKwest）公司实现首次公开募股（initial public offerings，IPO），募集了26亿美元。是生物科技公司中最大的IPO。他虽然一直担任加州大学教授，但其本人的财富已经达到125亿美元，2016年在美国排名第37位，在健康医疗领域排名第一位。
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极简新药发现史 [:1700552767]