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极简新药发现史 [:1700552767]
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改进传统中药工艺的成果：青蒿素的发现
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青蒿素的发现被国际社会认为是中国继麻黄素之后的第二大医学贡献，屠呦呦研究员由于在青蒿素的发现中做出重大贡献而获得2011年度美国拉斯克临床医学研究奖，并于2015年获得诺贝尔生理学或医学奖。
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20世纪60年代，越南南北内战，大量美国军队被派往南越助阵，向北越胡志明军队节节进攻。由于疟疾的流行，作战双方的士兵纷纷感染疟疾，严重地影响了部队战斗力。耐氯喹的恶性疟原虫（plasmodium falciparum）的出现更成为当时疟疾防治的难题。美方通过舰队，控制了奎宁的贸易，又有强大的制药工业，生产多种抗疟药联用，并抓紧时间研发新药。北越政府只得求助于盟友中国。
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1967年5月23日，毛泽东和周恩来亲自指示，成立代号为“523”的抗疟药研发工程，召集60多个研究机构和单位的500多名研究人员，一方面要求在短时间内研制出能快速投入战场使用的有效治疗方案，另一方面，通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。其中东北制药承担了这一项目的是安静娴，她与同事们从5800个化合物中筛选了有效的抗疟疾新药“脑疟佳”，并负责该化合物合成路线的选择，经过反复试验，最后确定了较易控制的合成方法，获得国家发明专利。但这是一个含有金属镓的化合物，并且因为随后青蒿素的发现，所以没有推广应用。
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在1970年，有几个团队先后都关注到了蒿类植物，尝试提取有效成分筛选抗疟性。1971年，中国中医科学院北京中药研究所屠呦呦（1930— ）团队，从东晋葛洪《肘后备急方》中将青蒿“绞汁”用药的描述中得到启发，认为有效成分可能在亲脂部分，抛弃传统的中医药的煎熬煮沸等方法，在低温环境下用乙醚提取青蒿，得到的提取液有很好的抗疟性。1972年他们从青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%[10]。1973年，屠呦呦团队进一步得到了双氢青蒿素这一抗疟效果更好的化合物。
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屠呦呦
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引自：http://www.dushuhui423.com/UploadFile/kindeditor/ima ge/20160311/20160311170722_6068.jpg
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1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义在于将为进一步设计合成新药指出方向”。
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1986年，青蒿素获得新一类新药证书。虽然同期研究抗疟药的美国已经在20世纪70年代上市了甲氟喹（mefloquine，罗氏公司）。但中国的青蒿素有更好的抗疟效果。不过可惜的是，本品未能申报国际专利。
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1976年上海药物所接受国家下达的任务，开展改变青蒿素化学结构、寻找适当剂型抗疟药物的研究工作。李英、顾浩明及朱大元等相继发现青蒿素衍生物蒿甲醚的生物活性是青蒿素的6倍。朱大元完成了工艺研究。实验证明，蒿甲醚油溶性大，易制成油针剂，治疗疟疾具有高效、速效、毒性低等优点，且便于使用。
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1987年我国正式批准蒿甲醚生产和出口，现已出口到全球几十个国家。但蒿甲醚和青蒿素一样，都未申报专利。这是因为我国科技创新系统不完善，基本是行政指令式的，完全没有专利和知识产权保护法规。当时科技人员一般把研究成果写成论文发表，但公布青蒿素和衍生物的化学结构的同时，就失去了它的发明专利权。
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1982年，军事医学科学院微生物流行病研究所开始科技攻关“合并用药延缓青蒿素抗药性的探索研究”，并最终研发了复方蒿甲醚。1994年，军事医学科学院与诺华公司签署专利开发许可协议，后者负责复方蒿甲醚在国际上的研究和开发，前者则收取一定的专利使用费。这一协议，帮助复方蒿甲醚在世界多个国家获得专利。
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因为蒿甲醚和青蒿素没有专利，除了部分国家外，我国只能以原料形式出口，由外企加工为制剂在欧美市场销售。
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今天，相关专利已经过期，但WHO的质量认证又挡住了国内企业海外进军的步伐。国内青蒿素原料药80%以上销售给世界卫生组织，用于非洲疟疾的治疗，制剂认证一直举步维艰。
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极简新药发现史 [:1700552768]
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续写“微生物猎手”传奇：伊维菌素的发现
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出自号称“微生物猎手”的罗伯特·科赫实验室的北里柴三郎回到日本，建立的北里研究所（Kitasato Institute）是日本著名的生命科学研究机构之一，致力于新型微生物和新型活性分泌物的发现。在20世纪40年代，北里研究所的秦佐都寿（Toju Hata）就开始研究新菌株，从中发现具有药物活性的新化合物，并于1953年发现了北里霉素（leucomycin），于1956年发现了抗肿瘤的丝裂霉素（mitomycin）。
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来自日本农村的大村智（Satoshi Omura，1935— ）于20世纪60年代加入北里研究所，当时磁共振技术（NMR）刚开始普及，他掌握了这一技术，用以分析化合物的结构。很快，他不满足于研究已经发现的化合物，而是把研究方向转向发现新的化合物。自瓦克斯曼因发现链霉素于1954年获得诺贝尔奖以来，在制药界和科学界中，从土壤样品中培养菌种，进而发现新型药物活性化合物的浪潮不减。于是大村智团队从日本各地土壤中收集样本培养新菌株。
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他们首先用琼脂糖平板培养微生物，直到培养出一个新的菌株，然后再放入液体培养基进行大规模培养。接着开始进行代谢分析、抗菌试验和酶活性试验，用以寻找培养液中的新化合物。大村智团队采用了碘化铋钾试剂（dragendorff’s reagent），可以与酶类活性物质发生反应，产生颜色变化。用这种方法，于1977年在链霉菌十字孢碱（streptomyces staurosporeus）菌株培养液中发现了星形孢菌素（staurosporine），这是一蛋白激酶抑制剂，并给后来的格列卫研发提供了参考。
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1971年，大村智到美国卫斯理安大学（Wesleyan University）马克斯·蒂什勒（Max Tishler，1906—1989）教授实验室做访问学者，在此之前，他已经发现了一种抗真菌化合物普鲁霉素（prumycin），他在美国期间就研究这一物质。另外，蒂什勒教授在默沙东（美国默克）公司担任顾问职务。1973年，北里研究所与默沙东药业建立了合作关系。由北里研究所培养土壤样本中的菌株初步筛选培养液中的活性物质后，送给默沙东公司进一步开发。第一批样本中的50份，其中有阿维链霉菌（strep-tomyces avermitilis）菌株，默沙东公司寄生虫学家威廉·塞西尔·坎贝尔（William Cecil Campbell，1930— ）从中分离得到了阿维菌素（avermectin）这一抗菌物质。
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默沙东公司的约翰·埃杰顿（John Egerton）和同事开发了一种新的方法，即让小鼠感染病菌却不致病，给予小鼠相应的饮食，饮食中包含抗菌物质，一个星期后转为正常饮食，继续一个星期后观察小鼠体内的病菌。1975年5月9日，一种新的，从日本北里研究所寄来的细菌培养液被加入感染寄生虫小鼠的饮食中，最终结果，寄生虫从感染小鼠体内消失了。更多的动物实验确证了这一神奇效果，于是坎贝尔等人通过细菌发酵、分离，从中得到了活性成分，进一步结构分析，他们发现这一物质与米尔贝霉素（milbemycin）这一杀虫剂结构类似，命名为阿维菌素（avermectin）[11]。
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对阿维菌素进行还原加氢结构修饰（hydrogenation），得到了一个更高活性的化合物，他们命名为“hyvermectin”，不过，因为“hyver”的语言意义不雅，所以改称为伊维菌素（ivermectin）。
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许多严重的传染病是由昆虫传播的寄生虫引起的。河盲是由一个微小的蠕虫，可以感染角膜和导致失明。淋巴丝虫病或象皮病，也是由蠕虫引起的慢性肿胀。
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进一步研究发现，伊维菌素能有效地治疗河盲症、线虫病与象皮病等多种严重的热带地区寄生虫感染。默沙东公司当时的首席执行官罗伊·瓦格洛斯（Roy Vagelos）博士做出了一个大胆的决定：默沙东公司会免费提供这款新药。