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极简新药发现史 [:1700552771]
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从抗感冒药到降压药：可乐定的发现
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20世纪60年代初期，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司计划合成外周肾上腺素能活性化合物以滴鼻剂治疗鼻充血等感冒症状。通过对咪唑啉衍生物的修饰，变—CH2—为—NH—，并加入了一个氯原子，得到了可乐定（clonidine），它在低剂量的时候有缩血管的作用，可以缓解充血。当这一新制成的滴鼻剂给一个感冒的女秘书（鼻塞症状明显）用过后，她睡了24小时，并出现低血压、明显的心动过缓以及口干症状。
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于是勃林格殷格翰公司把它开发成一种降压药，于1966年上市。可乐定可刺激中枢系统肾上腺素α2受体，引起心脏搏动变缓，射血量降低。虽然副作用较多，但直到今天仍在临床应用于中、重度高血压。
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另外，勃林格殷格翰也曾开发β受体阻断剂类药物，但没有ICI公司幸运，远远地落在了后面。
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弗莱肯施泰因发现药物影响心肌细胞收缩：钙离子拮抗剂的发现
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德国赫希斯特公司一直希望找到一种心脏类药物。其研发人员在检测普尼拉明（prenylamine）时，发现对动物心脏有作用。经过两年的研究，发现可以治疗心绞痛。本品于20世纪60年代上市，因为本品可部分代谢生成安非他明，所以美国没有批准。
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1848年，德国默克公司的乔治·默克（Georg Merck，1825—1873，家族企业第二代，李比希的学生）从吗啡的提取液中分离得到了罂粟碱（papaverine），不过它既无镇痛作用，也无麻醉作用。所以一直没有临床应用。直到1916年，俄裔美国药理学家大卫·伊斯拉埃尔·毛奇特（David Israel Macht，1882—1961）在约翰·霍普金斯大学研究发现，它对平滑肌有松弛作用。进一步研究发现，在动物上，罂粟碱可以抑制心肌传导和防止氯仿诱发的心室颤动，于是罂粟碱开始被用来制作血管扩张剂和抗痉挛药物。
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1957年，德国诺尔药业（Knoll pharmceuticals）公司化学家费迪南德·登格尔（Ferdinand Dengel）参照罂粟碱合成了维拉帕米（verapamil）。诺尔药业公司是一家老牌制药企业，由诺尔（Knoll）兄弟成立于1886年，除了维拉帕米以外，公司还开发了普罗帕酮（propafenone）这种抗心律失常药。药理实验人员发现维拉帕米对动物的冠状动脉血管有影响，1961年，又在临床试验中证实它可以治疗高血压和心绞痛。
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这两个药物上市后，人们一直不清楚它们的作用机制。因为当时研究心脏病，主要是通过给狗服用药品，然后检测其冠状动脉血流情况。只知道药品有相应的作用，并不知道具体是如何产生的。1963年，德国生理学家阿尔布雷希特·弗莱肯施泰因（Albrecht Fleckenstein，1917—1992）受邀研究这两种药物，他和同事发现这两个药除了可以舒张血管，还具有减少肌肉收缩的作用，弗莱肯施泰因于1964年报道普尼拉明和维拉帕米对于肌肉激动-收缩的机制，他还意识到可能与钙离子有关。1966年，他提出药物对心肌细胞的钙离子有拮抗作用的。
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由于弗莱肯施泰因在细胞钙离子及其拮抗剂研究领域的影响力，1969年，拜耳公司交给他两个化合物进行研究，分别编号Bay-a-1040和Bay-a-7186。弗莱肯施泰因认为这两个也是钙离子拮抗剂[1]，但结构上都有二氢吡啶核，所以给它们取名硝苯地平（nifedipine）和尼鲁地平（niludipine）。弗莱肯施泰因还对尼莫地平（nimodipine）、哌克昔林（perhexiline）、苯乙二苯丙酸（芬地林fendiline）、特罗地林（terodiline）等进行了研究，发现它们都属于钙离子拮抗剂。
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于是人们开始研究钙离子拮抗剂治疗心律失常的机制，发现维拉帕米治疗心律失常有很好的效果，比地高辛的效果还要好。1982年，美国FDA批准维拉帕米上市。
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拜耳公司的硝苯地平在治疗高血压方面取得了良好的市场反应，为了推广本品，拜耳公司在全球召开多次研讨大会，交流硝苯地平的临床应用。1980年，硝苯地平在全球50多个国家和地区获得推广应用。1982年，美国FDA也批准了硝苯地平上市。
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但辉瑞公司随后研发了氨氯地平（amlodipine），这是一个长效的降压药。比硝苯地平每天几次用药更受患者欢迎。
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地尔硫（diltiazem）作为第三种钙拮抗剂，被日本田边制药（Tanabe Seiyaku）公司的实验室发现。田边制药研究人员原本想用苯并噻唑类的化合物开发抗抑郁药。然而发现这一化合物有扩张血管的作用。经过多次检测，研发人员确诊这类衍生物属于弗莱肯施泰因所发现的钙离子拮抗剂。他们把这一药品美国权益许可给强生公司。1981年，本品在德国被批准上市。因为地尔硫除有降血压外，还有稳定心律作用，在美国市场一直销量领先。
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从蛇毒中发现的降压药：普利类药物
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高血压还有一类新药也被发现，它的发现是与血管紧张素的发现密切相关的。血管紧张素（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂是重要的抗高血压药物品类，第一个代表药物是20世纪70年代末的施贵宝公司的卡托普利（captopril）。
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1898年，生理学家罗伯特·蒂格斯泰特（Robert Tigerstedt）和他的学生佩尔·贝里曼（Per Bergman）在给兔子注射肾脏提取物时，发现兔子有血压升高现象，他们认为肾脏分泌了一种蛋白——肾素（renin）导致了这种作用。20世纪30年代，戈德布拉特（Goldblatt）给狗的肾血管结扎导致缺血，他发现其肾脏分泌了一种缩血管物质。1939年，肾素被发现并不是直接导致升高血压，而是通过水解血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ）和血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）来发挥作用的。1956年，莱昂纳多·T.斯凯格斯（Leonard T. Skeggs，1918—2002）与他的同事在马血浆中分离了血液中的血管紧张素转换酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）。
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巴西生理学家毛里西奥·罗查·叶·席尔瓦（Maurício Rocha e Silva，1910—1983）发现了缓激肽（bradykinin），一个内源性多肽，有多种生理作用，可以调节血压及平滑肌收缩。从1940年到1941年，席尔瓦到英国伦敦大学学习，回国后，他继续研究组胺对于动物毒素的影响。他与同事威尔逊·特谢拉·贝拉尔多（Wilson Teixeira Beraldo）等人一起于1948年发现缓激肽的降血压作用。当给动物注射巴西具窍蝮蛇（bothrops jararaca）蛇毒后，就可以在血液中检测到缓激肽。后来发现，缓激肽是由体内其他物质代谢而来的。
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1965年，席尔瓦的学生塞尔吉奥·恩里克·费雷拉（Sérgio Henrique Ferreira）又在蛇毒液中发现了一个缓激肽激活因子可以加强缓激肽的降血压作用。费雷拉是在继续研究缓激肽时，发现了蛇毒液中存在一个多肽家族，在体内和体外均可以激活缓激肽，他命名为缓激肽激活因子（bradykinin potentiating factor，BPF），并分离了替罗普肽（teprotide）等多个因子[2]。随后，他带着自己发现的BPF到英国伦敦大学约翰·罗伯特·文（John Robert Vane）实验室去学习，引起了文（Vane）的兴趣。
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1967年文和同事研究发现在体外实验中，ACE对AngⅠ的代谢非常慢，但人体内AngⅠ会在血液中快速消失。文猜测血液中AngⅠ可以转换为AngⅡ，后来他发现这一过程可以在肺循环中快速发生。
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1968年，费雷拉与美国国立布鲁克哈文实验室（Brookhaven National Laboratory）的刘易斯·乔尔·格林（Lewis Joel Greene）合作，分离了相应的几个BPF因子。应用这种多肽因子，可以激活缓激肽，并抑制血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转变。他们鉴定了其中一个五肽因子，并进行了合成，在实验动物身上成功完成降压作用。
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文发现BPF在血液肺循环中也很快消失，于是他猜测与BPF和AngⅠ发生反应的是同一个酶。并且BPF与这个酶反应后，可以抑制这个酶对AngⅠ的转换。1970年，文与同事利用费雷拉提供的BPF蛋白，证实了这个想法。
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肾素血管紧张素醛固酮（renin-angiontensin-aldosterone）已经被研究得非常透彻，于是众多公司寻找这一系统中的靶点进行降压药的研究。其中肾素和ACE两个酶研究得较多。第一个ACE抑制剂是施贵宝公司的卡托普利，这一药物的主要研发者是米格尔·昂代蒂（Miguel Ondetti）。