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1700555574 极简新药发现史 [:1700552776]
1700555575 体内代谢的有效成分:抗过敏药非索非那定的发现
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1700555577 1985年,赫希斯特公司将特非那定(terfenadine)以商品名Seldane上市。这是第一个没有镇定作用的抗组胺药,用于治疗过敏性鼻炎。
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1700555579 特非那定在体内肝中经过CYP3A4酶的代谢后,生成有效成分非索非那定(fexofenadine)进入血液发挥作用,非索非那定是H1组胺受体拮抗剂。但CYP3A4酶的功能有限,所以血液中仍有大量的特非那定存在,与其他蛋白发生作用,引起副作用。如与心脏钾离子通道结合,引起患者心律异常。1990年,FDA要求本品不能与大环内酯类抗生素、酮康唑等药物联用,并要求该公司给全国所有内科医生发通知,让他们注重药物联用,并修改说明书。1992年,特非那定被加黑框警告。
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1700555581 幸运的是,非索非那定没有相应的副作用,并且副作用比其他抗组胺药还要小。于是在特非那定被下架的前一年,1996年,非索非那定以商品名Allegra上市。这挽回了该公司不少损失,第二年非索非那定与伪麻黄碱复方(fexofenadine/pseudoephedrine)制剂也被批准上市。1999年,赫希斯特公司被罗纳罗朗克公司收购,后者于2004年与赛诺菲合并。
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1700555583 不过,安维世公司(IVAX Corporation)就没有这么幸运,因为该公司刚于1997年1月上市了特非那定的仿制药,但当年就被FDA通知本品撤市。1999年,加拿大也将本品撤市。
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1700555585 治疗哮喘的药物还有异丙托溴铵(ipratropium bromide)等抗胆碱能药物,它阻断肺内支气管平滑肌上的毒蕈碱型乙酰胆碱受体,使支气管舒张,用于治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作。
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1700555587 极简新药发现史 [:1700552777]
1700555588 从麻醉剂出发:质子泵抑制剂奥美拉唑的发现
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1700555590 胃消化离不开胃酸,胃酸是在19世纪20年代由威廉·博蒙特(William Beaumont,1785—1853)和亚历克西斯·圣·马丁(Alexis St. Martin,1802—1880)发现的,不过,后者是前者的研究对象。马丁于1922年时因一次意外受到枪击,胃部受到枪伤,有一个弹孔,被博蒙特治疗十几天后,虽然孔周围皮肤肌肉组织形成疤痕,但皮肤的伤孔和胃的伤孔形成了一个小洞。因为胃肠恢复了正常功能,所以可以看到胃内的消化过程。博蒙特定期付给马丁一定费用,进行了长达数年的消化研究。不过,在博蒙特发表的文章中,既没有马丁的名字,也没有相应的感谢。应当说,胃酸的发现是两个人的功劳。
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1700555592 在西咪替丁和雷尼替丁等正在争夺胃溃疡治疗市场霸主地位时,一个新药开始对它们形成威胁,这个新药是质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)奥美拉唑(omeprazole),它通过阻止氢钾ATP酶来抑制胃酸生成。
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1700555594 抑制氢钾离子泵可以减少胃酸的分泌,这是治疗胃食管反流、消化道溃疡等疾病的基本思路。虽然前者是由于食管括约肌松弛,后者是由幽门螺杆菌或服用非甾体类抗炎药引起的。有三类药可以抑制氢钾ATP酶,从而抑制氢钾离子泵分泌胃酸。
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1700555596 第一类是H2组胺抑制剂如西咪替丁,抑制引起激活ATP酶的信号传导通路,但这种方法易引起耐受。第二类是质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs),自从1975年开始研究的替莫拉唑(timoprazole)就属于这类药物。它们的代谢物可以共价结合氢钾ATP酶,从而抑制质子泵。第三类是质子泵拮抗剂(acid pump antagonists,APAs)或者钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,PCABs)。它们结合钾的位点直接阻断质子泵。瑞伐拉赞(Revaprazan)是韩国柳韩(Yuhan)公司研发的新型APAs。
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1700555598 奥美拉唑于1989年由阿斯特拉公司(Astra AB,现在是阿斯利康的一部分)在美国上市,商品名为Losec和Prilosec,后者是OTC规格,用于治疗烧心(胃灼热)。
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1700555600 因为一些麻醉剂可以减少胃酸的分泌,1966年,阿斯特拉公司赫斯(Hassle)分部开展了胃肠研究计划(gastrointestinal research),一开始希望通过麻醉剂类似物抑制胃酸,于是以利多卡因为基础,合成相关化合物,并在大鼠身上检测抑酸作用。
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1700555602 参加这一胃肠研究计划的有资深化学家阿尔内·布兰德斯特伦(Arne Brandstrom,1967年加入),在研究美托洛尔(metoprolol)和心得舒(alprenolol)过程中做过贡献的化学家库尔特-尤尔根斯·霍夫曼(Kurt-Jurgen Hoffmann,1974年加入),对氢钾ATP酶有研究的比约恩·瓦尔马克(Bjorn Wallmark,1980年加入),化学家佩尔·林德贝里(Per Lindberg,1982年加入)以及两位动物学家和药理学家希勒维·马特松(Hillevi Mattsson,1979年加入)、莱夫·里克纳(Leif Rikner,1982年加入)等多位优秀的科学家。1970年,他们合成了一个化合物H81/75,虽然对大鼠有很好的效果,但对人无效。
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1700555604 1972年,他们改用造了胃洞的狗来检测活性化合物,从中筛选得到了吡啶基硫代乙酸胺(pyridylthioacetamide)这类有抑酸作用的抗病毒化合物,进一步优化,于1975年得到了替马拉唑(timoprazole)。替马拉唑是一个吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑(pyridyl methylsulfinyl benzimidazole),有很好的抑酸特性。
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1700555606 对替马拉唑的研究,使得发现它除了抑酸外,还可以抑制碘的摄入并引起甲状腺肿大。一个文献检索显示,巯基-苯并咪唑类化合物(mercapto-benzimidazoles)却没有抑制碘摄入的作用。于是对替马拉唑的苯并咪唑基团进行修饰优化,于1977年合成了吡考拉唑(picoprazole)等化合物,消除了其抑制碘摄入的副作用,但抑酸作用仍存在。但其抑酸机制不清楚。
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1700555608 1975年左右,伯明翰阿拉巴马(Alabama)大学医学中心的乔治·萨克斯(George Sachs)等人发现了胃上的氢钾ATP酶的激活引起壁细胞膜上的质子泵分泌胃酸[4]。1977年,萨克斯与同事设计了一个多克隆抗体,可以抑制这一种酶。
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1700555610 根据这些信息,再进一步地结构优化,阿斯特拉公司于1979年,得到了第一个质子泵抑制剂奥美拉唑,它可以非常好地抑制氢钾ATP酶,进而抑制质子泵分泌胃酸[5]。1980年,申报了新药临床许可,1982年开展了大规模临床研究。使用奥美拉唑后,95%的胃溃疡和十二指肠溃疡能够在6个星期内治愈,从此胃和十二指肠溃疡的外科手术明显减少了。13个国家的45个医学中心参加了此项研究,结果显示,奥美拉唑在治疗良性胃溃疡方面优于雷尼替丁。结果被发表在《新英格兰医学杂志》上。
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1700555612 1988年,它以Losec为商品名在欧洲上市。1990年以Prilosec为商品名在美国上市(美国默克)。1996年奥美拉唑销售额排名世界第一。
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1700555614 20世纪80年代,先后有武田制药(Takeda)的兰索拉唑(lansoprazole)、德国百克顿药厂(Byk Gulden,与史克公司合作)的泮托拉唑(pantoprazole)和卫材(Eisai)公司的拉贝拉唑(rabeprazole)上市,这些都是奥美拉唑的类似物。
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1700555616 兰索拉唑是第二个质子泵抑制剂药物,1991年在欧洲上市,1995年在美国由武田雅培公司产品(Takeda-Abbott Products,TAP,日本武田和美国雅培合资于1977年成立的一家企业)推出。它并没有对苯并咪唑基因修饰,而是在吡啶环3位增加甲基,在4位增加三氟基。有胶囊和片剂两种剂型。
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1700555618 第三个质子泵抑制剂泮托拉唑的研发始于1984年,百克顿公司的目标是找到一个在中性pH环境中稳定,酸性环境(pH<5)中迅速被激活的化合物,能与质子泵有效结合。1986年,经过多次结构修饰和筛选,他们从650个化合物中得到了泮托拉唑的钠盐。经过药理、毒理和临床研究,本品于1994年在德国上市。因为其水溶液的稳定性,所以也是第一个可静脉注射用的拉唑类药物。
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1700555620 因为奥美拉唑显示在患者中效果有差异,所以阿斯特拉公司开始对奥美拉唑进行优化,最后发现其S-异构体埃索美拉唑(esomeprazole)有更好的活性。它以镁盐的形式于2000年上市,商品名为Nexium。到了2004年,本品已经有2亿份处方被开出。
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1700555622 整体上来说,质子泵抑制剂的耐受性较好,短期服用副作用很少。但长期服用会引起个别营养素的不足,患者需要定期检查。2010年美国FDA警告服用质子泵抑制剂引起的钙吸收不足问题。另外,因为质子泵抑制剂可以与二甲精氨酸酶结合,从而导致更高的二甲基精氨酸(ADMA)水平以及一氧化氮(NO)与生物利用度减少。
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