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从青霉菌中筛选得到的降血脂类药：普伐他汀的发现
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德国医生、生理学家、病理学家鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow，1821—1902）最早认识到白血病、脊索瘤、褐黄病、栓塞、血栓形成等疾病，他还创造了以下科学术语：染色质、发育不全、软组织、淀粉样变性、脊柱裂等。他也是第一个发现那些因闭塞血管性疾病（如心肌梗死）死亡的患者，其动脉壁上有大量胆固醇。于是人们猜测胆固醇过高会引起动脉病变，继而引起高血压和心肌梗死等疾病。
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美国弗雷明汉心脏流行病学研究（Framingham Heart Study）开始于1948年，第一阶段对5209名弗雷明汉当地居民进行了研究，进一步揭示了血脂与高血压或动脉硬化性心血管疾病的关系。这一研究直到今天仍在继续，第三代当地居民已经参与了进来。
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1955年加拿大科学家鲁道夫·阿特丘尔（Rudolf Altschul）在实验中偶然发现维生素B3（又名烟酸，nicotinic acid）可以降低人体血液中的胆固醇。从此维生素B3作为历史上第一个降脂药物，在临床上被广泛使用。除此之外，就是血液净化和严格控制饮食两种比较痛苦的办法。
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20世纪50年代，美国默沙东公司的生化学家杰西·赫夫（Jesse Huff）与同事开始研究胆固醇的生物合成。1956年，公司另一个团队从酵母中分离得到甲羟戊酸（mevalonic acid），而赫夫的团队确认甲羟戊酸是胆固醇合成的中间步骤。在对胆固醇进行了深入研究后，他们于1957年发现降脂药物考来烯胺（cholestyramine，国内又名降脂一号）。这一药物通过促进肝脏将低密度脂蛋白（LDL）胆汁形式排出发挥作用，但本品同时也可以增加胆固醇的合成，所以效果有限。
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维生素B3和考来烯胺两种药物直到20世纪70年代都是高血脂患者主要的用药选择。然而不管是维生素B3还是考来烯胺，其降脂效果都远没有达到人们的期待。
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1959年HMG-CoA还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor）在德国马普研究所（Max Planck）被费奥多·费利克斯·康拉德·吕嫩（Feodor Felix Konrad Lynen，1911—1979）与同事们发现。吕嫩与另一位德裔生物学家康拉德·埃米尔·布洛赫（Konrad Emil Bloch，1912—2000，犹太人，在“二战”期间逃往美国）对胆固醇在肝脏的合成过程以及脂肪酸代谢有关的机制进行了大量研究。因为这些研究成果，两人于1964年分享了诺贝尔生理学或医学奖。
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在此之后，相关研究就集中在降低血液中的胆固醇上面。患有家族性高胆固醇血症的遗传病患者是研究的理想对象。研究表明他们缺少低密度脂蛋白（LDL）。一位日本兽医通过喂养高胆固醇的兔子，得到了相应的动物模型。应用这一模型，大大加快了相关药物的筛选。
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1961年，美国新上市的降脂药曲帕拉醇（triparanol）因引起白内障和其他副作用，最终被撤市。上市本品的梅瑞公司［Richardson-Merrell，曾申报并积极推动“反应停”，即沙利度胺（Thalidomide）在美国上市］还付出了20亿美元的赔偿。对这一药物进一步的分析显示，曲帕拉醇抑制脂质形成的最后一步，所以为了避免重蹈覆辙，更多的研发者以脂质形成前期过程为目标进行研发。
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日本学者远藤章（Akira Endo，1933— ）毕业于日本东北大学（位于仙台市，其医学部前身即鲁迅就读的仙台医学专科学校），曾到美国康拉德·埃米尔·布洛赫（Konrad Emil Bloch）的实验室学习脂质研究。他对发现青霉素的弗莱明非常敬佩，便计划从微生物分泌物中发现新的药物。因为青霉素是霉菌分泌的杀死相邻细菌的活性物质，结构与细胞壁的成分黏肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍黏肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障而死亡。他猜测真菌杀死周边微生物的方式是否是分泌活性物质，抑制细菌细胞壁中的脂质合成从而致其死亡。
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1971年开始，远藤章和日本的三共（Sankyo）公司的同事，用了两年时间测试6000多种菌种对抑制脂质合成的能力。其中一种产生青霉素的菌株penicillium citrium可以分泌几种活性化合物，具有抑制脂质合成能力，分别被命名为ML-236A、ML-236B、ML-236C[6]，其中ML-236B活性较高。经过对本菌进行大规模发酵，他们从600升的滤液中得到了23毫克ML-236B，命名为美伐他汀（mevastatin）。
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与此同时，比彻姆药业实验室（Beecham pharmaceutical laboratories）公司的A.G.布朗（A.G.Brown）和同事在青霉菌（penicillium brevicompactum）菌株中也得到了美伐他汀，取名compactin，但他们认为这是一种抗真菌药，并于1976年发表了它的抗菌性研究结果。
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在比彻姆公司进行抗菌研究时，三共公司把美伐他汀应用于高胆固醇小鼠，但没有发现药效作用。于是他们改用母鸡，结果发现母鸡下的蛋中胆固醇下降明显，然后又用于狗和猴子，也取得了理想结果。1976年，三共公司发表了相关结果。
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1972—1974年，来自得克萨斯州立西南大学医学院的迈克尔·S.布朗（Michael S. Brown）和约瑟夫·L.戈尔茨坦（Joseph L. Goldstein）对肝脏如何处理胆固醇的过程进行了研究，他们发现LDL受体可以调节胆固醇，并且与HMG-CoA还原酶有关。这些研究和发现使布朗和戈尔茨坦获得1985年诺贝尔生理学或医学奖。
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当远藤章把美伐他汀寄给他们研究后，他们认为美伐他汀可以降低LDL的含量，从而降低血脂。不过因为实验动物被发现患上肿瘤，所以美伐他汀没有上市。于是三共公司通过对美伐他汀进行修饰，得到了普伐他汀（pravachol）。普伐他汀是HMG-CoA还原酶的抑制剂，也是美伐他汀的代谢物之一。1989年，三共公司和百时美-施贵宝公司联合上市了普伐他汀。
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另一种细菌筛选得到的降脂药：洛伐他汀的发现
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1975年，美国默沙东公司雇用了华盛顿大学生物化学学院院长罗伊·瓦格洛斯（Roy Vagelos，后来成为公司CEO）作为研发总负责人，他为美国默克公司带来了很强的学术氛围，他还把自己的朋友和学生招募进公司，其中就有阿尔弗雷德·W.艾伯森（Alfred W. Alberts）。研究脂类的权威迈克尔·S.布朗（Michael S. Brown）是美国默克公司的顾问，他建议他们研发降脂药。于是艾伯森组建了一支团队投入了对降脂药的筛选。
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1976年，美伐他汀被发现。消息传来后，艾伯森便计划从微生物中分离出一种可以抑制甲羟戊酸生成的活性物质。他请阿瑟·A.帕切特（Arthur A. Patchett）团队做微生物培养液，自己从培养液中通过同位素标记的甲羟戊酸检测其是否对脂质合成有作用。1978年，帕切特团队对一种产生美伐他汀相似的菌株土曲霉（aspergillus terreus）进行培养。艾伯森和助手朱莉·陈（Julie Chen）在这一培养液中，发现了一个有效活性物质，可以抑制甲羟戊酸合成。
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卡尔·霍夫曼（Carl Hoffman）把活性成分进行提纯，乔治·阿伯斯-勋伯格（Georg Albers-Schönberg）用磁共振技术验证，这一有活性的化合物结构比美伐他汀多了一个甲基，他们给它取名为Mevinolin，经过初步药理试验，发现其降脂效果非常好。后来按他汀类药物命名为洛伐他汀（lovastatin）[7]。美国FDA于1987年批准其上市。
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双药争锋：辛伐他汀与阿托伐他汀
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另外，美国默沙东公司又对洛伐他汀进行修饰，增加一个甲基后得到MK-733，命名为辛伐他汀（simvastatin）。其药效增强2.5倍，这一药品以商品名Zocor于1992年上市。
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为了确证辛伐他汀的临床疗效，美国默克公司在斯堪的纳维亚，针对冠状动脉疾病患者的生存率，开展了一项为期5年的双盲随机的国际多中心临床试验，即北欧辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study），也称4S试验。试验共有4444名患者参与，结果发现，辛伐他汀对于患者的发病率和死亡率均有明显的降低作用。4S试验成为循证医学发展史上的里程碑事件。辛伐他汀也成为美国默沙东公司与辉瑞公司阿托伐他汀相竞争的拳头产品。
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1982年，布鲁斯·D.罗斯（Bruce D. Roth）是华纳-兰伯特制药（Warner-Lambert）公司下属帕克戴维斯实验室的药物化学家。该公司于1984年也加入研发降脂药的大军中。通过置换洛伐他汀结构中的萘烷，罗斯和同事们得到了阿托伐他汀（atorvastatin calcium）。在动物身上的药效显示，阿托伐他汀与洛伐他汀效果相当，并没有太多优异表现，但该公司没有找到更好的产品，所以还是把它投入临床，结果阿托伐他汀在临床试验中表现出比其他降脂药都要好的效果。
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1997年，华纳-兰伯特公司和辉瑞公司一起把本品推向市场，商品名为Lipitor。很快，它的销售额从3亿美元上升到几十亿美元，2000年，辉瑞公司收购了华纳-兰伯特公司。2004年，本品销售额达到109亿美元，是第一个年销量超过百亿美元的药品。
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