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原意降血脂：降糖药吡格列酮的发现
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1975年，日本武田制药公司（Takeda Laboratories）合成了几十种氯贝丁酯类似物，化合物中含有联苯醚基团，认为相关化学结构可能具有降血脂的药理活性。但是在动物模型筛选时，其中一些化合物表现出了降血糖的作用。在α位增加一个氯原子，在β-芳基部分增加一个苯氧基或烷氧基，都使得化合物在小鼠模型上的降血糖作用更加明显。
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进一步针对肥胖和糖尿病小鼠模型的筛选实验，得到了AL-321这一化合物，它可以增加脂肪组织对胰岛素的敏感性。以这一化合物为基础进行优化，得到了AL-294化合物。再以AL-294为基础进行优化，筛选得到了环格列酮（ciglitazone）[8]。不过，非常可惜，环格列酮的临床效果不佳。但约二十年后，同类的噻唑烷二酮（thiazolidinediones，或格列酮glitazones）类药物吡格列酮最终得以上市。
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吡格列酮（pioglitazone）是2008年美国销量排名第10位的药物，达到24亿美元。它的心脏毒性比曲格列酮（rosiglitazone，已经因心脏毒性撤市）要小。但因为发现有致膀胱癌风险，在一些国家已经撤市。
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以发现者名字命名：降糖药维格列汀的发现
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2型糖尿病是一个慢性代谢性疾病，会造成胰岛β细胞功能下降，胰岛素分泌不足，胰岛素耐受或增加肝糖生成量。
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胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）具有肠促胰素效应，对2型糖尿病患者体内糖代谢的恢复有作用。但由于口服GLP-1后，很快被二肽酶（dipeptidyl peptidase）降解，所以作为口服药品缺乏临床成药性。于是，研发二肽酶抑制剂成为一个新的研发方向。
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二肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4 inhibitors）是治疗2型糖尿病药物的一种。抑制DPP-4酶后，可以增加肠促胰素（incretin）的功能，使胰岛素分泌增多，更好地调节血糖。
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自1967年被发现以来，DPP-4这种丝氨酸蛋白酶就备受研究者关注。相应的抑制剂在20世纪80年代被发现，按其是否与DPP-4共价结合分为两类。
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DPP-4是一个二肽酶，一般与底物的脯氨酸结合反应，所以很多抑制剂就模仿脯氨酸的5元杂环。1994年，志瑞亚（Zeria Pharmaceuticals）药业公司等多家公司，先后研究了吡咯烷（pyrrolidine）、氰基吡咯烷（cyanopyrrolidine）、噻唑烷（thiazolidine）和氰基噻唑烷（cyanothiazolidine），这些都会与DPP-4共价结合，但化学稳定性差。
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1995年，辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）公司申报了一个专利，他们用两个氰基吡咯烷结合在一起，作为DPP-4抑制剂，取得了很好的化学稳定性。
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1995年，诺华公司的埃德温·B.维尔豪尔（Edwin B.Villhauer）在研究金刚烷胺时合成了双氰基吡咯烷类化合物，他们应用虚拟筛选技术，优化其相应官能团，得到了维格列汀（Vildagliptin，LAF237，NVP-LAF237），本品于1998年合成，后来正式命名时借用了发现者维尔豪尔的名字。本品于2008年上市，商品名为Galvus。
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美国默克公司也开始了DPP-4抑制剂的研究计划，他们筛选得到了苯乙胺类化合物西他列汀（Sitagliptin），本品于2006年在FDA上市，是第一个DPP-4抑制剂。
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百时美-施贵宝公司则开发了西格列汀（saxagliptin，BMS-477118）。2009年，该公司与阿斯利康公司联合上市本品。2016年，FDA要求在西格列汀药品包装上加注“增加心衰风险”的警告。
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受到抗疟药根皮苷的启示：阿卡波糖的发现
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列净类药物是新型的2型糖尿病药物。他们通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2），使得肾脏排出糖尿增多，相应地降低血糖含量。自2013年批准达格列净（dapagliflozin）以来，艾帕列净（canagliflozin）和依帕列净（empagliflozin）已经先后上市。
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一开始认为糖尿病或许是一种肾疾病，因为患者尿中存在大量糖分。但当通过切除动物胰腺得到糖尿病模型后，研究转向了胰腺。增加胰岛素分泌或增强敏感度是传统的疗法。
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但近年肾脏在高血糖中的作用又被开始研究。因为每天人体大约有180克糖滤过肾小球，但都被重吸收，只有当血糖过高，钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose transporter）饱和后，才检测到尿糖。
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根皮苷（phlorizin）于1835年被分离，最先被用于治疗发热和感染性疾病，特别是疟疾。它在动物实验中，表现出胰岛素增敏作用，增加尿糖但又不会致低血糖。但其口服利用度低，并可导致腹泻等副作用。迈克尔·瑙克（Michael Nauck）和同事于20世纪50年代研究根皮苷，发现其阻止了肾、肠和其他器官的糖转运。
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1960年，罗伯特·K.克兰（Robert K. Crane）发现了SGLT蛋白在小肠吸收葡萄糖中的作用，这是第一次发现双联通道。20世纪90年代，SGLT蛋白被透彻地进行了研究，同时也发现根皮苷可以抑制SGLT。大多数SGLT-2抑制剂是葡苷酶类似物。
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阿卡波糖（acarbose）于20世纪70年代从放线菌属的培养液代谢物中分离得到，并被发现是一种α-葡苷酶（alpha glucosidase）抑制剂，在肠道内竞争性抑制葡苷酶。降低多糖（淀粉）及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓可以使淀粉分解为糖。
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在治疗2型糖尿病方面，阿卡波糖在亚洲地区应用非常广泛，因为东方饮食中碳水化合物含量更高。
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来自蜥蜴毒液的降糖药：艾塞那肽的发现
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