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通过缩血管缓解偏头痛：舒马曲坦的发现
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1957年，发现了P物质（substance P，SP）的英国爱丁堡大学的约翰·亨利·加德姆（John Henry Gaddum，1900—1965）和祖莱卡·P.皮卡雷利（Zuleika P. Picarelli）在研究豚鼠回肠时，分离出了5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT，血清素），并提出存在两种5-HT受体，可以分别被吗啡（morphine）和苯氧苯乍明（dibenzyline）阻断，分别被称为M受体和D受体。前者通过调节胆碱能神经释放乙酰胆碱发挥作用，后者可以直接对平滑肌产生作用。
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在20世纪60年代，发现5-HT的缩血管作用可以减缓偏头痛。麦角胺（ergotamine）和去甲肾上腺素都发现对偏头痛有效。而且发现血液5-HT的水平在偏头痛发作时降低了。后来发现，二甲麦角新碱的缓解偏头痛的作用是因为它是一个5-HT激动剂，但5-HT的副作用太多了，不适合作为药物。
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英国葛兰素公司自20世纪70年代就开始以5-HT为基础，研究开发抗偏头痛药物。他们把开发相应的5-HT受体激动剂作为目标，首先得到了5-HT结构类似物5-羧基酰氨基色胺（5-carboxamidotryptamine），但特异性不好，经过进一步的筛选，得到了AH24167，该化合物表现出了缩血管的作用。在此基础上修饰，又得到了另一个化合物AH25086，但因为它的口服生物利用度低，也没有被当作潜在药物。不过，经过进一步的研究，得到了一个曲普坦类（Triptans）药物——舒马曲坦（sumatriptan），虽然它的效果不强，但特异性非常好，并且有很好的口服生物利用度。
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舒马曲坦于1991年在荷兰首先上市，1993年在美国上市。曲普坦类药物是治疗偏头痛的药物，机制是选择性5-羟色胺／血清素激动剂（5-hydroxytryptamine/serotonin agonists），随后上市的佐米曲坦（zolmitriptan）、利扎曲坦（rizatriptan）、那拉曲坦（naratriptan）、阿莫曲坦（almotriptan）和氟伐曲坦（frovatriptan）则作用于另一个亚型。它们的机制都是缩血管，但不影响脑的供血量，所以可以缓解头痛又不引起脑缺血。并且它们还可以抑制神经炎症因子。
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2008年，美国FDA批准了舒马曲坦与萘普生（naproxen）联用制剂。两者不同的抗炎作用可以更好地缓解偏头痛。曲坦类药物比麦角胺和双氢麦角胺有更好的作用和安全性。但是曲坦药物只是缓解症状，而不是治愈，它与麻醉剂、抗炎药不同。
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改进方法检测5-HT受体激活：止吐药昂丹司琼的发现
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甲氧氯普胺（metoclopramide）是一种止吐药，由法国药企德拉格兰治（Laboratoires Delagrange）公司的朱斯坦-贝桑松（Justin-Besançon）和C.拉维尔（C. Laville）于1957年在研究普鲁卡因胺的抗节律障碍副作用时发现。
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他们在研究血液中的代谢物2-氯-普鲁卡因胺时，发现口服这一化学物的小动物呕吐减少了。于是对类似化合物合成筛选得到了甲氧氯普胺这一止吐药。
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因为镇静剂氯丙嗪也有止吐的效果，所以他们以甲氧氯普胺为基础合成类似化合物，筛选可能的镇静剂，结果得到了舒必利（sulpiride），用于精神分裂的治疗，并且没有催眠副作用。
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司琼类药物是5-HT3受体拮抗剂。这一受体分布在迷走神经末端和大脑的个别部位。除了阿洛司琼（alosetron）和西兰司琼（cilansetron）是治疗肠应激症状外，其他司琼类药物都是止吐药，特别用于肿瘤化疗后的止吐。
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因发现5-HT的3亚型与M受体对应，英国葛兰素公司在20世纪80年代开展5-HT3相关药物开发计划。研究人员发现，需要检测神经递质的“刺激猪回肠动物模型”来检测5-HT其实是一种间接方法，于是G.J.基尔帕特里克（G.J.Kilpatrick）等人采用检测大鼠迷走神经去极化的方法，直接监测5-HT3受体激活情况[10]，增加了药物筛选的准确性。
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葛兰素公司的约翰·R.福扎德（John R. Fozard）发现甲氧氯普胺（metoclopramide）和可卡因是5-HT3受体拮抗剂，但作用效果较弱。于是筛选得到了吲哚基丙酮（indolylpropanone）这一特异性较好的化合物，但研究发现口服没有效果。通过化学结构修饰，福扎德和莫里斯·哥特斯（Maurice Gittos）合成了MDL 72222这一效果较强的拮抗剂，并发现其有很好的止吐效果，不过有一定副作用。于是又进一步优化后得到了昂丹司琼（ondansetron），实验顺利开展。
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本品于1987年获得美国专利，于1991年上市。2006年，本品在美国取得了十几亿美元的销售额。葛兰素公司还研究了昂丹司琼的长效制剂、儿童制剂、贴皮制剂等，但2012年葛兰素史克公司宣布把32毫克单次静脉注射剂量的昂丹司琼退出市场，因为该剂量可能引发潜在的严重的心脏风险。
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比彻姆（Beecham）公司开发了另一种药物格拉司琼（granisetron），该公司把产品转让给罗氏公司，产品于1991年在英国上市，于1993年在美国上市。山德士公司研究人员发现了ICS 205-930，进一步优化得到了托烷司琼（tropisetron），于1994年上市。而赛诺菲公司开发了多拉司琼（dolasetron），于1997年上市。
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众多的司琼类药物被研发出来，2003年还上市效果更强的第二代司琼类药物——帕洛诺司琼（palonosetron）。帕洛诺司琼本由罗氏公司开发，后被赫尔森保健有限公司（Helsinn Healthcare SA）引入，并开发上市。
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司琼类药物的出现，大大提高了肿瘤化疗的接受度，减轻了患者的痛苦。这对止吐药来说是一个里程碑式的进步。
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P物质类似物：止吐药阿瑞匹坦的发现
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1931年，乌尔夫·斯万特·冯·奥伊勒（Ulf Svante von Euler，1905—1983，1970年因对神经介质的研究获得诺贝尔生理学或医学奖）和约翰·亨利·加德姆（John Henry Gaddum）发现了马脑和肠中也存在着P物质，它有扩张血管的作用，并且可以使兔子的肠道收缩。但随后几十年，这个方向的研究停滞了。
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艾斯帕梅（Erspamer）于20世纪60年代早期在非哺乳动物中发现了类似的物质。1971年，Chang从马肠中分离了P物质并测定了它的氨基酸序列。1974年，苏珊·利曼（Susan Leeman，1930— ）鉴定了它的结构。研究认为它是一个神经肽，存在于中枢和外周神经系统。
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P物质的内在受体是神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor，NK1R），可以从中枢抑制呕吐反应。于是从P物质出发，合成相应的类似化合物，制成了最早的NK受体拮抗剂。
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到1991年，有三家公司报告了他们合成的非肽类NK1受体拮抗剂。1998年，美国默沙东公司的克雷默（Kramer）等人发表了对MK-869化合物的临床研究情况[11]，后来命名为阿瑞匹坦（aprepitant），但是这一化合物的6步化学反应涉及了氰化钠、二甲基二茂钛和气态氨等多种有毒试剂。美国默沙东公司决定中止临床研究，进行化学合成步骤的优化。很快，一种更简捷、环境更友好的三步合成法被开发出来，公司这才继续进行临床研究。
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2003年，阿瑞匹坦被FDA批准上市，商品名为Emend。这是第一个NK1受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。后来本品还进行了大规模的抗抑郁临床试验，但效果一般。
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