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改进方法检测5-HT受体激活：止吐药昂丹司琼的发现
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甲氧氯普胺（metoclopramide）是一种止吐药，由法国药企德拉格兰治（Laboratoires Delagrange）公司的朱斯坦-贝桑松（Justin-Besançon）和C.拉维尔（C. Laville）于1957年在研究普鲁卡因胺的抗节律障碍副作用时发现。
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他们在研究血液中的代谢物2-氯-普鲁卡因胺时，发现口服这一化学物的小动物呕吐减少了。于是对类似化合物合成筛选得到了甲氧氯普胺这一止吐药。
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因为镇静剂氯丙嗪也有止吐的效果，所以他们以甲氧氯普胺为基础合成类似化合物，筛选可能的镇静剂，结果得到了舒必利（sulpiride），用于精神分裂的治疗，并且没有催眠副作用。
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司琼类药物是5-HT3受体拮抗剂。这一受体分布在迷走神经末端和大脑的个别部位。除了阿洛司琼（alosetron）和西兰司琼（cilansetron）是治疗肠应激症状外，其他司琼类药物都是止吐药，特别用于肿瘤化疗后的止吐。
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因发现5-HT的3亚型与M受体对应，英国葛兰素公司在20世纪80年代开展5-HT3相关药物开发计划。研究人员发现，需要检测神经递质的“刺激猪回肠动物模型”来检测5-HT其实是一种间接方法，于是G.J.基尔帕特里克（G.J.Kilpatrick）等人采用检测大鼠迷走神经去极化的方法，直接监测5-HT3受体激活情况[10]，增加了药物筛选的准确性。
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葛兰素公司的约翰·R.福扎德（John R. Fozard）发现甲氧氯普胺（metoclopramide）和可卡因是5-HT3受体拮抗剂，但作用效果较弱。于是筛选得到了吲哚基丙酮（indolylpropanone）这一特异性较好的化合物，但研究发现口服没有效果。通过化学结构修饰，福扎德和莫里斯·哥特斯（Maurice Gittos）合成了MDL 72222这一效果较强的拮抗剂，并发现其有很好的止吐效果，不过有一定副作用。于是又进一步优化后得到了昂丹司琼（ondansetron），实验顺利开展。
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本品于1987年获得美国专利，于1991年上市。2006年，本品在美国取得了十几亿美元的销售额。葛兰素公司还研究了昂丹司琼的长效制剂、儿童制剂、贴皮制剂等，但2012年葛兰素史克公司宣布把32毫克单次静脉注射剂量的昂丹司琼退出市场，因为该剂量可能引发潜在的严重的心脏风险。
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比彻姆（Beecham）公司开发了另一种药物格拉司琼（granisetron），该公司把产品转让给罗氏公司，产品于1991年在英国上市，于1993年在美国上市。山德士公司研究人员发现了ICS 205-930，进一步优化得到了托烷司琼（tropisetron），于1994年上市。而赛诺菲公司开发了多拉司琼（dolasetron），于1997年上市。
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众多的司琼类药物被研发出来，2003年还上市效果更强的第二代司琼类药物——帕洛诺司琼（palonosetron）。帕洛诺司琼本由罗氏公司开发，后被赫尔森保健有限公司（Helsinn Healthcare SA）引入，并开发上市。
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司琼类药物的出现，大大提高了肿瘤化疗的接受度，减轻了患者的痛苦。这对止吐药来说是一个里程碑式的进步。
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P物质类似物：止吐药阿瑞匹坦的发现
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1931年，乌尔夫·斯万特·冯·奥伊勒（Ulf Svante von Euler，1905—1983，1970年因对神经介质的研究获得诺贝尔生理学或医学奖）和约翰·亨利·加德姆（John Henry Gaddum）发现了马脑和肠中也存在着P物质，它有扩张血管的作用，并且可以使兔子的肠道收缩。但随后几十年，这个方向的研究停滞了。
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艾斯帕梅（Erspamer）于20世纪60年代早期在非哺乳动物中发现了类似的物质。1971年，Chang从马肠中分离了P物质并测定了它的氨基酸序列。1974年，苏珊·利曼（Susan Leeman，1930— ）鉴定了它的结构。研究认为它是一个神经肽，存在于中枢和外周神经系统。
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P物质的内在受体是神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor，NK1R），可以从中枢抑制呕吐反应。于是从P物质出发，合成相应的类似化合物，制成了最早的NK受体拮抗剂。
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到1991年，有三家公司报告了他们合成的非肽类NK1受体拮抗剂。1998年，美国默沙东公司的克雷默（Kramer）等人发表了对MK-869化合物的临床研究情况[11]，后来命名为阿瑞匹坦（aprepitant），但是这一化合物的6步化学反应涉及了氰化钠、二甲基二茂钛和气态氨等多种有毒试剂。美国默沙东公司决定中止临床研究，进行化学合成步骤的优化。很快，一种更简捷、环境更友好的三步合成法被开发出来，公司这才继续进行临床研究。
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2003年，阿瑞匹坦被FDA批准上市，商品名为Emend。这是第一个NK1受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。后来本品还进行了大规模的抗抑郁临床试验，但效果一般。
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核心作用是五糖序列：抗凝血药低分子量肝素的发现
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直接血栓抑制剂（direct thrombin inhibitors，DTIs）在20世纪90年代得到很大发展。在此之前，只能使用华法林和肝素两类抗凝药。而这两个药物与多种药物还有交叉作用，并且使用时需要精确调整剂量。直接血栓抑制剂的发现，大大增加了抗凝药的选用范围。除了DTIs以外，现在还在开发凝血因子Ⅱa和凝血因子Ⅹa抑制剂等。
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阿加曲班是一个小分子的DTI，1990年在日本由三菱制药株式会社上市，是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，以治疗外周血管疾病（包括栓塞）上市，于2000年在美国以治疗血栓上市。西美拉加群（ximelagatran）是阿斯利康公司研究开发的凝血酶（丝氨酸蛋白酶）抑制剂，但因为肝毒性被撤市。
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达比加群酯（dabigatran etexilate）也是通过抑制凝血酶而抗血栓。由勃林格殷格翰公司于2008年在欧盟首先上市，两年后被FDA批准。这是第一个口服的直接抗凝药，其他类似药物都在研究，尚未上市，索加非群（sofigatran）等化合物还中止了研究。所以本品虽然有致心肌梗死的风险，但仍在临床应用。
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低分子量肝素，是低分子量的硫酸氨基葡萄糖，平均相对分子质量是4000~6000，由各种解聚分组分法制成的短链肝素制剂，根据分子量、链末端结构和化合物结合盐类的不同，可以分为不同的商品制剂，目前中国市场上使用的主要有达肝素钠（dalteparin sodium）、依诺肝素钠（enoxaparin sodium）等，这类药物有明显而持久的抗血栓作用，其抗血栓形成活性强于抗凝血活性。
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虽然肝素20世纪20年代就上市，但对其结构的研究仍不足，特别是其糖醛酸基和N-乙酰基的含量不清楚。20世纪60年代，其多糖骨架被阐述，但精细结构仍有待研究。1976年，研究发现只有三分之一的肝素链与抗凝血酶结合，并且一个五糖序列非常关键。1983年，这一五糖序列被合成。进一步临床研究表明，低剂量的肝素对深静脉血栓和肺栓塞有效。
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而低分子量肝素（low molecular weight heparin）也被作为单独的药品开发出来。其作用机制在于通过五糖序列，与抗凝血酶Ⅲ（antithrombin ATⅢ）及其复合物结合，加强对Ⅹa因子和凝血酶的抑制作用。但由于其分子链较短，对抗Ⅹa活性较强而久，对凝血酶抑制作用较弱。此外，还能促进组织型纤维蛋白溶解酶激活物（t-PA）的释放，发挥纤溶作用，并能保护血管内皮，增强抗栓作用。对血小板的功能影响较小。目前我国已经成为低分子肝素的最大原料出口国。
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