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极简新药发现史 [:1700552790]
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来自高加索雪莲：抗阿尔茨海默病药加兰他敏的发现
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）导致的痴呆占老年性痴呆的60%~70%，这是一个慢性神经退行性疾病，会不断加重。一般在诊断后，患者生存期为3~9年。这一疾病首先在1906年由德国精神病医生和病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer，1864—1915）描述，他从1901年开始观察一个患者，直到患者在1906年去世。
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虽然一些药物可以缓解症状，但目前尚没有药物可以抑制或复原。目前有5种药应用到这一疾病中，4种为乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）抑制剂，他克林（tacrine）、加兰他敏（galantamine）、多奈哌齐（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）。另一种是美金刚（memantine）。但这些药物效果都有限。只有多奈哌齐被用来治疗晚期阿尔茨海默病。美金刚可用于抗病毒药物，它是一非竞争性NMDA受体拮抗剂，可以抑制谷氨酸的过量刺激。地西泮（安定）等抗精神病类药物对相关症状也有作用，但副作用较大。
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其中加兰他敏由苏联在20世纪50年代开发。当地人们应用一种高加索雪莲（galanthus caucasicus）治疗多种疾病。1951年，苏联药理学家M.D.马什克夫斯基（M. D. Mashkovsky）和R.P.克鲁格力科瓦-勒沃瓦（R. P. Kruglikova-Lvova）开始研究它的作用，他们的研究表明这是一个乙酰胆碱酯酶抑制剂。1959年，帕斯卡夫（Paskov）在保加利亚把它产业化，以Nivalin等商品名推出，作为一种强肌药，主要用于东欧国家。2000年，加兰他敏在英国正式上市，用于治疗早老性痴呆症，并于2001年获得美国食品药品管理局批准。
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极简新药发现史 [:1700552791]
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有效成分是溶剂：抗癫痫药丙戊酸钠的发现
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丁氨苯丙酮（安非他酮，Bupropion）于1969年由印度裔化学家纳里曼·梅赫塔（Nariman Mehta，1920—2014）在宝来威康公司合成[13]，并于1974年获得美国专利。1985年，FDA批准它治疗抑郁症。后来发现它引起了一些癫痫症状，于是在次年撤市。但通过后续研究，发现这些癫痫是由于患者服药过多引起的，于是在1989年再次上市，相应的治疗剂量也降低。1996年，FDA又批准了它的缓释剂（sustained-release formulation），商品名Wellbutrin SR。1997年FDA批准其作为一种烟瘾戒断药。2006年，其长效制剂又被批准为治疗季节性情感障碍（seasonal affective disorder）。2008年，赛诺菲又上市了安非他酮的氢溴酸盐。
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丙戊酸盐（valproate）对于抗癫痫和平静情绪有帮助。可治疗癫痫、双相情绪障碍和偏头痛。丙戊酸本身在室温属于液体，但其盐是固体形式。本品可以酸或盐或二者混合应用，相应地，也有多个剂型产品及商品名。
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丙戊酸首先于1882年由B.S.伯顿（B.S. Burton）在合成由缬草中提取的物质时合成。这种酸一直被用来以液体形式保存其他化合物。20世纪60年代，法国药企贝蒂埃（Berthier）公司的化学家埃莱娜·默尼耶（Hélène Meunier）发现，她所研究的铋类化合物可以溶于丙戊酸。1961年，同公司的研究人员皮埃尔·埃马尔（Pierre Eymard）研究基林（khelline）这一戊四氮类化合物，基林分离自地中海的植物阿米芹（ammi visnaga），该植物提取物有一定的缓解心绞痛的作用。埃马尔合成了一些结构类似物，但都是难溶性物质。于是默尼耶建议他试试丙戊酸，果然这些物质可以用丙戊酸溶解。然后埃马尔把这些化合物递交药理组筛选可能的药理作用。
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当药理筛选组对这些化合物检测时，发现这些化合物均有一定的抗惊厥效果。经过仔细排查，他们发现起作用的原来是溶剂。于是丙戊酸的抗癫痫作用被发现[14]。然后公司用丙戊酸钠盐作用药品进行开发。1967年，本品于法国最早批准用于抗癫痫治疗。后来，雅培公司又开发了双丙戊酸钠（divalproex sodium，商品名为Depakote），即丙戊酸的前体药物，于1983年上市。目前丙戊酸钠、双丙戊酸钠及其缓释剂型是世界上应用最广泛的精神类药品之一。
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极简新药发现史 [:1700552792]
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以抗组胺药苯海拉明为基础：抗抑郁药氟西汀的发现
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戴维·T.王（David T. Wong，1936— ）出生于中国香港，在中国台湾学习化学，后到美国学习生物化学。1966年，他获得生物化学博士后，到宾州大学做了两年博士后，但感觉美国的科研基金难以申请，于是找机会来到药企工作。因为他的祖母使用礼来公司的降糖药，并且他在一次会议上与礼来公司接触过，所以就在1968年应聘到礼来公司工作。
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录用他的欧文·斯莱特（Irwin Slater）鼓励他自己找研究方向，开发新药。当时他想研究钙离子通道，因为地平类钙离子通道阻断剂机制刚被德国的阿尔布雷希特·弗莱肯施泰因（Albrecht Fleckenstein）提出来，相应的降压药还在市场上推广。但礼来公司高层认为这个研究方向意义不大，于是王把研究方向转向单胺再摄取的研究。
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1970年，布赖恩·莫洛伊（Bryan Molloy）和罗伯特·拉斯本（Robert Rathburn）在礼来公司研究抗组胺药。因为有研究发现抗组胺药苯海拉明有一定抗抑郁作用，他们依据苯海拉明为基础，合成了其数十种衍生化合物。王提议对血清素、去甲基肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体化合物。1972年5月，Jong-Sir Horng（尚无中译名）在对礼来公司的化合物库筛选中得到了氟苯氧苯胺，取名氟西汀（fluoxetine）。药理作用主要抑制了中枢神经对5-HT的再摄取。
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礼来公司据此开发氟西汀为抗抑郁药，商品名为百优解（Prozac），1986年在比利时首先获准上市。1987年底获得美国FDA批准进入美国市场，当年市值达到3亿美元。1995年进入中国市场。本品长期出现在全球30种最畅销药物行列，20世纪末，其全球销售量达到顶峰。
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礼来公司对百优解的专利于2001年8月过期，此后市场上出现了一大批氟西汀药物。为鼓励通用名为药的发展，美国1984年生效的专利期恢复法（Hatch-Waxman）法案规定，第一个获得ANDA的仿制药生产商将可以获得180天的市场独占期。印度雷迪公司（Dr. Reddy）正是利用这一条法律，于2001年6月在美国市场率先上市通用名为药氟西汀的40毫克胶囊剂，当年在美国市场获得7000万美元销售额，该产品让雷迪公司在美国市场赚取了数亿美元。
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为减小专利到期带来的巨大冲击，早在2001年2月礼来公司就获得FDA批准的规格为90毫克氟西汀长效胶囊（PROZAC WEEKLY）的批文，这是每周口服一次的氟西汀肠溶制剂。每周一次的药物治疗设计，在提高患者治疗依从性方面有明显的优势。
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在20世纪80年代中期，戴维·T.王与戴维·W.罗伯逊（David W. Robertson）计划合成新的抗抑郁药，他们依据氟西汀的结构，进行修饰后得到了度洛西汀（duloxetine），可以抑制5-HT和去甲肾上腺素的摄取。1986年，他们申报了专利。但FDA没有批准礼来公司在2001年申报的新药申请，认为它有一定的肝毒性和可能的心脏毒性，并且其生产度洛西汀的分公司GMP存在一定问题。但英国批准了该药治疗压力性尿失禁（stress urinary incontinence）的适应证。
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戴维·T.王，在张江药谷做报告
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引自：http://www.shchaohui.com/uploads/allimg/100625/news2010053101.jpg
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礼来公司积极改造分公司的GMP，并且把肝毒性警告标识到产品上，又通过临床研究，说明度洛西汀不存在心脏毒性。2004年，美国FDA批准度洛西汀（商品名为Cymbalta）治疗抑郁症和糖尿病神经病变。2007年，又批准它治疗广泛性焦虑症。
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本品在市场取得了很大成功，2012年，销售额达到50亿美元。但因为专利于2013年过期，礼来公司通过增加治疗青少年抑郁这一适应证，使其保护期延长到2014年。随后，印度雷迪公司的仿制品上市。
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王还参与了达泊西汀（dapoxetine）和托莫西汀（atomoxetine）的研究，但前者由于作用时间短，无法用于抗抑郁，但发现有治疗早泄的功能。后者则发现可用于治疗ADHD，并且没有滥用倾向。
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