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动物试验的副作用：增发药米诺地尔的发现
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20世纪50年代，普强公司（Upjohn）计划研发治疗溃疡药。该公司合成了几个哌嘧啶的化合物，但在狗的动物试验中发现，这些化合物对溃疡没有效果，但有很强的舒张血管作用。普强公司合成了200多个类似化合物进行检测，发现其中一个哌嘧啶二胺效果最好，命名为米诺地尔（minoxidil），并于1963年开始临床前研究。当普强公司收到FDA批准进行临床的文件后，该公司找到科罗拉多大学（University of Colorado）医学院副教授查尔斯·A.奇德西（Charles A. Chidsey），请他进行机制研究。奇德西进行了多次实验，但在第二次试验中发现它有毛发增多的副作用，于是他咨询了皮肤科医生吉他·卡恩（Guinter Kahn，1934—2014），并讨论把本品用于生发剂的可能性。
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不过，卡恩随后却找到了跟他学习的住院医生保罗·J.格兰特（Paul J. Grant），两人得到了一些米诺地尔药品，悄悄开展了治疗脱发的试验。他们用1%的米诺地尔乙醇溶液，制成了生发剂，并打算申报专利。不过，已经得到相关消息的普强公司抢先申报了专利。
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于是一场历时10年的官司开始了，同时，普强公司也在积极推进生发剂的研发。1986年，普强公司申请米诺地尔治疗脱发的上市许可，临床资料包括该公司已经完成的1800例患者的资料。
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不过，1986年，法院裁定，普强公司可以开发生发剂，但专利上应有卡恩和格兰特的名字，还需要支付卡恩和格兰特专利使用费。1988年，FDA批准了米诺地尔2%的溶液治疗脱发的适应证，但因只有39%的患者对本品有效，所以要求该公司把商品名由Regain（意指重新获得）改为Rogaine，以避免误导脱发患者。
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其实早在1979年，米诺地尔就以Loniten为商品名推向市场，不过是用于治疗高血压。但因为这一官司的影响，很多医生在1980年初已经把这一高血压药当成生发药开给脱发的患者。1996年，本品治疗脱发的剂型还成为非处方药。2006年，强生公司购买了这一品牌，并推出了不同剂量的产品。
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从工业水处理剂到抗骨质疏松药：阿仑膦酸钠的发现
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促排卵药克罗米芬（clomifene）最早于20世纪60年代应用于临床，一开始只用于女性经量过少。但后来发现使用此药物可以大大提高女性的怀孕率。1989年，耶鲁大学医学院的弗洛伦斯·科米特（Florence Comite）和帕梅拉·詹森（Pamela Jensen）申报了一项使用克罗米芬预测女性怀孕的专利，使用本品后，通过CT检测到骨密度增加则预示怀孕。1990年，科米特又申报了使用克罗米芬增加骨密度的专利。
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怀孕可以导致骨质疏松，骨质疏松症是一个引起越来越多重视的世界范围的健康问题。其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，并且女性多于男性。世界卫生组织把每年的10月20日“国际骨质疏松日”。
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阿仑膦酸钠（alendronate sodium）是一种目前被广泛应用防治骨质疏松症的药物，其化学成分是（4-氨基-1-羟基亚丁基）双膦酸单钠盐三水化合物，通用名为阿仑膦酸钠，它是一种含有氮原子的双膦酸盐。
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1894年，德国药剂师西奥多·萨尔泽（Theodor Salzer，1833—1900）描述了一种不纯的商业用膦酸，其实就是双膦酸盐。不过这只在他的讣告中体现了出来。
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1896年，阿道夫·冯·拜耳（Adolf von Baeyer）的儿子汉斯·冯·拜耳（Hans von Baeyer）还是一位化学研究生，他在自己父亲的实验室里合成了一种不知名化合物。阿道夫·拜耳认为这一产品不纯，汉斯·拜耳继续努力提高了合成工艺，然后把结果拿给他的博士生导师卡尔·安德烈亚斯·霍夫曼［Karl Andreas Hofmann，1870— 1940，发现霍夫曼包合物（Hofmann clathrates）］。
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第二年，相应的合成方法和成果发表了。在文章中，阿道夫·拜耳和霍夫曼推测这是一个双膦酸化合物［两个磷酸根之间有一个碳原子，此碳原子可连接其他两个烃基，即P-C（R’R）-P］。1901年，霍夫曼的另一学生威廉·海德-普里姆（Wilhelm Heide-priem，1876—1945）确证了这一推测。
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后来，双膦酸盐成了一种工业用品，其用途主要在水处理，以防止水垢在各种管道的形成。但后来的研究表明，这类化合物有治疗骨质疏松的药物。
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赫伯特·安德烈·弗莱施（Herbert Andre Fleisch，1933—2007）于1959年在洛桑大学（University of Lausanne）获得医学博士学位，然后到罗彻斯特大学（University of Rochester）做了三年博士后，从事血液和尿液中的矿物质检测，这让他发现焦膦酸盐（pyrophosphate，结构为两个磷酸根之间有一个氧原子，P-O-P）抑制羟基磷灰石（hydroxyapatite）的生长。焦膦酸盐，是一种常用的处理硬水（含钙、镁过高）的软化剂。
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1963年，弗莱施回到瑞士担任一家外科实验的实验室主管。他与西尔维娅•比萨扎（Sylvia Bisaz）合作发现焦膦酸盐在实验动物中抑制软组织的钙化。不过，焦膦酸易被体内的碱性磷酸酶分解，使得研究变得困难。
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詹姆斯·欧文（James Irving）帮助弗莱施与保洁公司（P&G）建立了联系，该公司正在研究双膦酸盐在牙科上的应用。于是双方合作起来，发现了双膦酸盐对破骨细胞有很强的抑制作用，可以抑制骨的重吸收。1968年，他们发表了相应结果[15]。弗莱施认为，双膦酸盐完全可以开发成抑制骨重吸收的药，以增加骨密度，从而治疗骨质疏松。不过，弗莱施本人对制药行业并不熟悉，而且骨质疏松这一疾病当时被认为并不广泛，所以鲜有药企愿意开发这类药物。
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虽然在20世纪七八十年代进展不大，但弗莱施仍然在开展新的双膦酸化合物的评估实验。氯屈膦酸（clodronate）、阿仑膦酸（alendronate）、利塞膦酸（risedronate）、伊班膦酸（ibandronate）、帕米膦酸二钠（pamidronate）和唑来膦酸（zoledronate）都经过他的评估。经过弗莱施的不断宣传呼吁，一家意大利的制药公司真蒂利（Gentili）公司同意与弗莱施一起开发阿仑膦酸钠，但该公司实力不足，双膦酸化合物向临床应用迈进的步子依旧很慢。
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1970—1985年，毕业于以色列威兹曼科学院（Weizmann Institute of Science）的吉德翁·阿尔弗雷德·罗丹（Gideon Alfred Rodan，1934—2006）在康涅狄格大学（University of Connecticut）详尽地研究了成骨作用和破骨作用。1987年，罗丹成为美国骨骼与矿物质研究协会会长，此时他已经加入了美国默沙东公司。罗丹了解弗莱施及他一直坚持研究和推广的双膦酸化合物。于是他向美国默沙东公司高层推荐了弗莱施。而弗莱施则说服美国默克公司购买了阿仑膦酸钠的美国开发权，加快开发进度。当其他药企知道默沙东公司在研发双膦酸盐以后，纷纷跟进。
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经过弗莱施教授长达三十年的努力推动，双膦酸盐类药物成功实现了商业化。美国FDA先后在1996年和2001年批准阿仑膦酸钠（Fosamax，福善美）治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症。这是第一种能够抑制破骨细胞分解骨骼导致骨质疏松的口服药，它能够极大地减轻骨质疏松以及其他的骨骼疾病的病情。
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而伊班膦酸钠也是首先由弗莱施在和德国宝灵曼制药公司（Boehringer Mannheim）的合作中于1988年合成。宝灵曼公司于1997年被瑞士的罗氏公司兼并，于是伊班膦酸钠变成了罗氏公司的。它于2003年被欧盟首先批准，由罗氏公司和葛兰素史克公司以商品名邦罗力（Boniva）共同推出。
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临床副作用成为主要适应证：西地那非的发现
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磷酸二酯酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）于1980年在大鼠的肺中被发现，它可以把环鸟苷酸（cyclic guanosin monophosphate，cGMP）转化为单磷酸鸟苷（GMP）。cGMP升高能阻断钙离子进入细胞。钙离子减少使血管扩张，从而降低总体的血压。
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1985年，辉瑞公司在英国三明治（Sandwich）分公司的西蒙·坎贝尔（Simon Campbell）等人计划通过开发可以增加心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）这种降压因子的药物来降低血压。心房钠尿肽可以激发肾中的cGMP，并通过信号传导，加快排尿。由于PDE可以降低cGMP，所以他们开始以PDE5作为靶标，开发PDE5抑制剂作为降压药。
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