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第一节 心血管病的抗血小板和抗凝治疗
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摘 要 动脉粥样硬化性血栓病占所有死亡原因的首位，血小板及凝血酶原在体内的激活在粥样斑块的破裂形成血栓过程中占据至关重要的地位。如何抑制血小板及凝血酶原在体内的激活是药物预防及治疗急性冠状动脉综合征的关键，本节简要介绍了抗血小板药物阿司匹林、抵克立得、氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa拮抗剂以及抗凝药物肝素与低分子肝素。
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Abstract Atherosclerosis and thrombosis disease is the most important cause of the death. The activation of prothrombin and platelet is essential in the process of the formation of thrombus following the plaque rupture. How to inhibit the activation of prothrombin and platelet is critical in the treatment of acute coronary syndrome. In this section, we introduce the anti-platelet drug: Aspirin, Ticlid, Clopidogrel and GPⅡb/Ⅲa antagonist agents, as well as the anticoagulant drugs: Heparin and low-molecular-weight heparin.
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据1990年全球8个地区统计，动脉粥样硬化性血栓病，包括心肌梗死、脑梗死及其他血管疾病的死亡占所有死亡原因的首位。这些动脉粥样硬化性血栓病的预防和治疗，主要在于应用抗血小板和抗凝药物。
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动脉粥样硬化可累及全身许多动脉，如冠状动脉、脑动脉、肾动脉、颈动脉、胸及腹主动脉以及下肢的大动脉等，造成这些动脉的狭窄、急性或亚急性堵塞。最危险的血栓性事件为急性冠状动脉综合征、心肌梗死、脑梗死及危急的下肢缺血。粥样斑块的破裂或裂隙是血栓事件发生的基础。
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一、血小板在体内的激活
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血管损伤后，流经该血管处的血小板被血管内皮下组织表面激活，立即黏附于损伤处暴露出来的胶原纤维上。血小板膜上的糖蛋白Ⅰb及由内皮细胞韦-巴（Weibel Palade）小体释放的血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）在黏附过程中起作用。黏附的血小板活化并通过三种协同机制和其他血小板形成血栓：①促进血小板表面的凝血因子聚集，刺激凝血酶的产生；②利用周围的血小板释放ADP；③活化的血小板产生并释放血栓烷A2（TXA2)。凝血酶、ADP、TXA2与胶原、血小板激活因子均可激活及显露血小板的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，此为纤维蛋白原的受体，两者结合后造成血小板的紧密聚集和血栓形成。血管性血友病因子（即vWF）亦参与血小板的聚集。
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在血小板激活的同时血液与组织因子接触，激活凝血系统，使凝血酶原在凝血活酶的作用下转变为凝血酶，凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，后者网络血流中的细胞完成最后的凝血反应。
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二、抗血小板药物
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（一）阿司匹林
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阿司匹林自首次人工合成至今已有100多年的历史，近20年来人们发现它具有抑制TXA2的作用，因此有抗血小板聚集抗血栓的作用，对防治缺血性脑卒中、心肌梗死有一定的作用。
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（1）Wolf（1998）报道对以往曾罹患脑卒中或缺氧性脑缺血的患者使用阿司匹林可使缺血性脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的发生率减少27％。
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TiJooes（1998）对不同剂量阿司匹林联用或不联用双嘧达莫预防缺血性卒中的疗效（二级预防）进行了文献复查，结果：单用阿司匹林治疗组4981例患者中，19.7％（981例）发生了一次脑血管意外；安慰剂组4192例中的发生率为22.2％（931例），表明阿司匹林使缺血性脑卒中的相对危险性减少了13％（P=0.0011）。阿司匹林大剂量（1000～1500mg/d）、中等剂量（250～500mg/d）和小剂量（50～100mg/d）组缺血性脑卒中的相对危险性分别减少13％、9％和13％。结论是各剂量组预防缺血性脑卒中的疗效相当，但小剂量的不良反应轻微。联用双嘧达莫组的3259例中463例（14.2％）发生了一次脑血管意外，安慰剂组3259例患者中的发生率为20.1％（656例），即相对危险性减少了30％（P＜0.0001），故联用双嘧达莫可增强对脑卒中的预防作用。但单用阿司匹林预防缺血性脑卒中的疗效优于单用双嘧达莫。
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（2）非瓣膜病性慢性持久性房颤患者亦可用阿司匹林预防缺血性脑卒中，SPAFⅢ的研究表明，对低危患者用阿司匹林325mg/d，栓塞的年发生率为1.1％；高危患者的年发生率为3.6％。脑卒中年发生率在高危患者为1.4％，低危患者仅为0.5％，故低危患者可用阿司匹林预防治疗，而高危患者则尽量用华法林。
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（3）心肌梗死后给予阿司匹林160mg/d（CARSI研究，1997），3393例患者脑卒中1年后，230例发生非致命性再发性心肌梗死。华法林3mg加阿司匹林80mg，1年后210例发生再梗塞，故联用的疗效并不优于单用阿司匹林。
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（二）抵克立得（Ticlid, 噻氯匹定）
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1．药理作用与药代动力学
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抵克立得可抑制血小板活化后所释放的ADP与其受体结合，使GPⅡb/Ⅲa不能活化，从而防止血栓形成。此外，尚有减少血浆纤维蛋白原，增加红细胞变形能力，降低全血黏滞性及抑制血管壁平滑肌增生作用。ADP对血小板的作用远大于TXA2。口服抵克立得，吸收好且迅速，服药后7～10d可达稳态血浓度，主要在肝脏代谢，在尿（59％）及粪便（25％）中排泄，最大抗血小板聚集作用出现在服药后8～10d，停服后其作用持续7～10d。
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2．适应证
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主要适应证有血栓栓塞性中风，稳定或不稳定型心绞痛，短暂性脑缺血发作，心肌梗死和再梗塞，可逆性缺血性神经功能障碍，PTCA和支架术后、冠脉搭桥后冠脉阻塞，糖尿病性视网膜病变，肾、神经的微血管病变，间歇性跛行（下肢动脉粥样硬化），周围动脉硬化性闭塞症。
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3．剂量与用法
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抵克立得，每片250mg，1～2片/d，进餐时服。
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副作用：偶有中性白细胞减少或粒细胞缺乏症，血小板减少，罕见再生障碍性贫血。多数副作用为一过性，且多出现于用药开始3个月内，停药后可消失。
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4．临床研究
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（1）加拿大、美国抵克立得研究（CATS)：为随机、双盲、多中心研究。
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