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内科学新进展 第四节 造血干细胞移植新进展
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摘 要 造血干细胞移植是近半个世纪临床医学中重大的技术创新，已广泛应用于血液系统恶性疾病的治疗，同时也是某些免疫缺陷性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病及部分实体瘤的有效治疗方法。随着造血干细胞来源的多元化、HLA配型技术的进步、移植物抗宿主病（GVHD）和移植物抗白血病（GVL）效应的基础和临床研究的深入以及支持治疗的发展，造血干细胞移植用于治疗各种疾病的适应证不断扩大、临床疗效日益提高。在过去几十年的发展中，造血干细胞移植后并发症仍是影响移植疗效的重要原因，有效预防、早期诊断、及时处理移植并发症是移植成功的关键。此外，随着分子生物学和细胞免疫学的研究进展及临床实践的不断探索，越来越多的过继性免疫治疗方法应用于造血干细胞移植领域，突破了传统药物治疗的局限。各种造血干细胞移植新技术的研究和应用旨在减少移植相关并发症发生的同时让更多的患者获得无病生存，针对不同患者的疾病特征，采用个体化的移植方案，进一步提高地移植疗效、改善移植患者的生活质量。
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Abstract Hematopoietic stem cell transplantation（HSCT）is a potentially curative therapy for many malignant and nonmalignant hematologic diseases, and the number of HSCT has been increasing gradually, especially since the 1990s. The development of novel strategies such as, unrelated donor HSCT, cord blood transplantation（CBT), haploidentical HSCT, non-myeloablative HSCT have helped expand the indications for allogeneic HSCT over the last several years. The outcomes of HSCT have improved considerably, while better HLA-matching techniques, improved supportive treatment, and integration of therapy in an overall strategy are responsible for this positive evolution. However, the acute graft-versus-host disease（GVHD), infection and some other severe complications with the toxicity of the treatment remain the sources of significant morbidity and mortality following allogeneic HSCT and limit its wider application. It’s really important to reduce the risk of transplant-related mortality with improvements in quality of life. In addition, the role of graft-versus-leukemia（GVL）effect is important in patients with malignant disease following transplantation and major advance in adoptive immunotherapy post-transplant have contributed to the success of allogeneic HSCT. HSCT as a curative modality appears more promising in the future.
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一、造血干细胞移植概论
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造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是近半个世纪临床医学中具有巨大创新的新技术，已被广泛应用于血液系统恶性疾病的治疗，同时也是某些免疫缺陷性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病及部分实体瘤的有效治疗方法。随着人们对人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）的认识和HLA配型技术的发展、移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）和移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）效应的深入研究以及临床实践的不断探索，造血干细胞移植技术有了显著的进步，造血干细胞移植用于治疗各种疾病的适应证不断扩大、临床疗效日益提高。
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（一）造血干细胞移植的历史与发展
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1950年至1980年是造血干细胞移植技术的早期研究阶段。1951年，Lorenz等证实输入同基因骨髓可延长经致死剂量照射后小鼠和豚鼠的存活期。1956年，Barnes和Loufit开始用照射和骨髓移植治疗白血病小鼠。我国于1959年起也进行了多批次狗的试验，经射线照射的狗给予同种或自体骨髓移植能有效地延长实验动物的存活时间。接着几个研究组开始探索骨髓移植应用于临床白血病和其他骨髓疾病的治疗，Kurnick研究组和McGovern研究组分别报道自体骨髓移植治疗恶性血液病的研究。1955年Thomas领导的Seattle研究组开始进行人的异基因骨髓移植研究。随着细胞学、免疫学的发展，尤其是HLA系统的确定和HLA分析方法的完善，使临床开展骨髓移植成为可能。Thomas领导的Seattle研究组成功地治疗再生障碍性贫血和白血病，标志着临床试用骨髓移植治疗血液疾病的开始。Thomas更是作为现代骨髓移植的奠基人获得1990年度诺贝尔医学生理学奖，成为获此殊荣的少数几位临床医生之一。
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1980年至今是造血干细胞移植技术的发展时期，新的移植技术相继出现。1988年，Gluckman报道首例脐血移植获得成功，为造血干细胞移植提供了新的移植来源。1989年，第一例异基因外周血干细胞移植（PBSCT）获得成功，1995年以后，外周血干细胞移植作为一种新的移植技术被广泛应用。随着GVL效应的提出，即供者来源的同种异体反应性T细胞和NK细胞对受者白血病细胞的杀伤作用，1998年至1999年，Slavin等在动物及部分病人中使用非清髓性的预处理方案进行异基因骨髓移植取得了成功。非清髓性造血干细胞移植（non-myeloablative HSCT, NST）采用减轻预处理强度的方案，并加入强有效的免疫抑制剂以保证移植物植入，通过供者淋巴细胞输注（DLI）产生GVL效应，清除残余病变。非清髓性预处理方案由于其低血液学毒性而降低了移植相关死亡（TRM)，扩大了异基因造血干细胞移植的对象，使得一些高龄或有其他并发症的患者获得了移植机会，该移植方案近年来备受关注。
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（二）造血干细胞移植的基本概念
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1．造血干细胞移植的定义
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造血干细胞移植是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受者体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗技术手段。目前这种方法广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗，并获得了较好的疗效。
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2．造血干细胞移植的分类
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造血干细胞移植按供者来源可分为：自体造血干细胞移植（auto-HSCT)、同基因造血干细胞移植、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)，其中异基因造血干细胞又分为亲缘供者异基因造血干细胞移植（siblling HSCT）和无关供者异基因造血干细胞移植（unrelated donors HSCT, URD-HSCT)。造血干细胞移植按造血干细胞的来源可分为：骨髓移植（BMT)、外周血造血干细胞移植（PBSCT)、脐带血干细胞移植（umbilical cord blood transplantation, UCBT)。造血干细胞移植按照预处理方案的不同可分为：清髓性造血干细胞移植（myeloablative HSCT）和非清髓性造血干细胞移植（non-myeloablative HSCT, NST)。
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3．不同来源造血干细胞的特性
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（1）骨髓造血干细胞 在正常骨髓组织中，造血干细胞的数量大致是恒定的。骨髓细胞中CD34+细胞含量约1％～5％，但真正能重建长期造血的长期培养起始细胞（long term culture initial cell, LTC-IC）含量仅为1/50000～1/20000。由于骨髓采集不可避免混入大量外周血，骨髓干细胞混悬物中混有外周血淋巴细胞，但其数量只是外周血干细胞采集物中的1/10，其T细胞亚群的构成也不同。
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虽然体外培养证实骨髓造血干细胞增殖能力高于外周血干细胞，可是临床上骨髓移植后造血重建的时间却比外周血干细胞移植晚。这说明干细胞采集物中除了干细胞外还有不同的细胞组分影响移植效果。有学者认为骨髓干细胞采集物中成熟T淋巴细胞含量更低，有助于减少GVHD, 但只有很少的临床证据支持这一点。此外，骨髓移植物中可能混有非造血组织干细胞如间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC)。目前认为间充质干细胞可以分化为成骨细胞、脂肪细胞等重建造血微环境，还可以分泌多种造血细胞因子，因此可能有支持造血重建的作用。体外实验也表明间充质干细胞可以支持造血干细胞的扩增和发育，但是目前临床骨髓移植并未观察到这种优越性。
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（2）外周血造血干细胞 一般认为，外周血造血干细胞（PBSC）来源于骨髓。正常状态下，外周血中造血干／祖细胞占单个核细胞的0.01％～0.1％，相当于骨髓的1％～10％。经过化疗和（或）集落刺激因子的动员后，外周血中造血干细胞的水平可接近或达到骨髓造血干细胞。异基因外周血造血干细胞移植后完全持久的造血重建表明，外周血造血干细胞具有重建持久造血的潜能。但与骨髓和脐带血干细胞相比，其重建持久造血的潜能较低，主要原因是外周血造血干细胞中具有高增殖潜能和自我更新能力的早期干细胞所占的比例较低。经过动员后，尤其是应用集落刺激因子动员后，外周血造血干细胞中的早期干细胞比例可显著增高，但多数报道仍低于骨髓。外周血造血干细胞重建免疫功能尤其是细胞免疫的功能较强，可能与移植时输入大量的淋巴细胞尤其是大量的T细胞有关。由于外周血采集物中T淋巴细胞过多，曾被担忧是否会增加GVHD的发病率。但近两年来几项大宗的病例报道认为外周血造血干细胞移植并不增加急性GVHD, 但可能增加慢性GVHD的发病率，其原因可能与集落刺激因子动员使移植物T淋巴细胞亚群和树突状细胞（dendritic cell, DC）亚群改变有关。
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（3）脐血造血干细胞 与成人骨髓和外周血相比，脐带血中有较高含量的CD34+细胞，具有高增生和长期骨髓重建的能力。流式细胞仪的分析结果显示，脐带血中的CD34+ CD38-细胞的百分率最高，骨髓中次之，外周血中最低。这一结果提示脐带血中的造血干／祖细胞较外周血和骨髓中的干／祖细胞更原始。体外培养显示脐带血中的CFU-GM、BFU-E和CFU-mix集落相同或高于骨髓。
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脐带血的免疫学特点是其免疫系统较不成熟。脐带血中的T淋巴细胞绝大多数是未与抗原接触的初始型T细胞，其表面标志为CD45RAhighCD45ROlow。脐带血中的NK细胞活性同样是减弱的，但通过抗原刺激后可被激活，该特征可能与脐带血移植后急性GVHD发生率和严重程度较成人造血干细胞移植低的原因。
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（三）造血干细胞移植技术的发展
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随着细胞生物学、免疫学、分子生物学和药理学的飞速发展，对造血干细胞的生物学特性、体外分离技术、GVHD预防、GVL效应、全环境保护、预防感染、减少移植相关毒副作用等方面进行了综合深入的研究，使接受造血干细胞移植者的生存率日益提高、死亡率逐渐降低。缺乏适合的供者成为制约造血干细胞移植技术广泛应用的重要原因，若以全球50亿人口计算，每年白血病的患病人数约有15万人，但20多年间异基因造血干细胞移植只有10万例左右，仅1％～2％的患者接受移植治疗。在患者缺乏适合的同胞供者时，HLA相合的无关供者和脐血干细胞成为造血干细胞的重要来源，单倍体相合造血干细胞移植的成功实施又进一步扩大了供者选择的范围。
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1．无关供者异基因造血干细胞移植
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目前全球范围大约有超过50个国家成立造血干细胞捐赠登记中心，已登记的捐赠志愿者及脐血干细胞资料超过1250万份，巨大的协作网络为寻求适合的供者提供了便利，也推动了造血干细胞移植事业的蓬勃发展。美国国立骨髓捐赠者登记中心（National Marrow Donor Program, NMDP）是全球最大的造血干细胞捐献志愿者登记处，创立于1986年，目前已登记的志愿捐赠者达600万份，为全球25000余例造血干细胞移植提供了移植物，每天都有超过8000人在NMDP数据库中寻找可以匹配的供者。在华人骨髓库中，台湾慈济骨髓干细胞中心成立于1993年10月，至2008年7月志愿捐赠者已超过31万份，为全球提供骨髓和外周血干细胞1600余份。我国大陆地区的造血干细胞捐赠事业始于1993年，2001年成立了“中国造血干细胞移植捐赠者资料库（CMDP)”，截至2008年7月中华骨髓库入库资料已超过80万人份，已为患者提供造血干细胞1000余份。全球造血干细胞资料库的建立和完善为寻找适合的供者提供了前提和便利，虽然无关供者异基因造血干细胞移植合并症和死亡率均较同胞间移植要高，但随着分子生物学配型技术及移植相关技术的改进，其结果在不断改善，多家单位的疗效已接近同胞间移植。
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2．脐血干细胞移植（UCBT)
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尽管全球范围的造血干细胞登记中心日益扩大，但是骨髓及外周血干细胞HLA相合的供者仍不能满足异基因移植的需要。1988年，Gluckman和他的同事进行了世界上首例同胞供者脐血干细胞移植，在过去十年的临床观察中发现，合适的脐带造血干细胞也是一种可供选择的造血干细胞移植的来源。相对于成人供者，脐血干细胞的供应几乎是无限的，目前全球大约有25万份可供移植的脐血储备，其中已开展脐血移植已超过8000例次。
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