1700632111 内科学新进展 [:1700627011]

1700632112 内科学新进展 第五节　多发性骨髓瘤研究现状

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1700632114 摘　要　多发性骨髓瘤（MM）是恶性浆细胞克隆性疾病，占血液系统恶性肿瘤的10％以上，近年来发病率有逐渐增高的趋势，其特征为骨髓恶性浆细胞克隆增生、血清免疫球蛋白升高、溶骨性骨骼破坏。近年来MM的诊断和病情评估已取得了长足进步：新的简便的分期系统（ISS）广泛应用于临床并正取代Durie-Salmon分期；国际统一的疗效标准出现；血清游离轻链检测的进展；细胞遗传学异常对于患者诊断、分型和预后判断的意义正在得到广泛认可。基因组学和蛋白组学的研究给MM的研究带来大量新的信息，许多靶分子得到鉴定并用于诊断和研发新的MM治疗药物。免疫调节药（thalidomide, lenolidomide）和蛋白酶体抑制剂（bortezomib）给MM的治疗带来革命性的变化；临床研究证实干细胞移植和移植后维持治疗的重要性。由于针对骨髓瘤细胞及其生长微环境的靶向新药不断涌现，这些进展使得MM的治疗选择越来越具有多样性，总体生存期越来越长，生活质量越来越高。本节综述MM研究现状，主要概述MM的发病机制、分型、分期、临床表现、诊断标准等，并讨论MM干细胞移植和药物治疗，包括一些新药、诊断和预后的进展。

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1700632116 Abstract　Multiple myeloma（MM）is clonal plasma cell malignancy that accounts for slightly more than 10% of all hematologic cancers. The incidence has gradually increased in recent years. MM is characterized by the clonal expansion of neoplastic plasma cells within the bone marrow, elevated serum immunoglobulin, and osteolytic lesions. Significant advances include a simplified staging system, which has replaced the Durie-Salmon staging system; an updated uniform international response criteria; the development of a sensitive new serum test to detect free light chain production, the recognition of specific adverse cytogenetic abnormalities. And the evolution of genomics, which will identify specific and targeted therapies for individual MM patients. For the first time in decades, major therapeutic advances have been implemented in the treatment of MM patients. These include 2 new classes of agent: immunomodulatory drugs and proteosome inhibitors. In addition, clinical trials have solidified the role of hematopoietic stem cell transplant and established the benefits of post-transplant maintenance therapy. A number of new agents are in development that specifically target the myeloma cells and the bone marrow microenvironment. These advances have resulted in expanded treatment options, prolonged disease control and survival, and improved quality of life for patients with MM. In this chapter, we present a focused review of the disease, the mechanism, typing and staging, clinical manifestation, diagnosis criteria, the evolution of drug therapy and stem-cell transplantation for the treatment of MM, as well as the development of new agents and so on is discussed. We also provide an update on current concepts of diagnosis and prognosis.

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1700632118 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）又称浆细胞骨髓瘤，是发生在浆细胞的恶性克隆增殖性疾病。骨髓内单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，尿内出现本周氏蛋白，引起广泛溶骨性破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞综合征、肾功能不全等临床表现。

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1700632120 一、病因学

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1700632122 MM的病因目前尚未完全明确。电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染等可能与MM发病有关。研究发现放射线职业人群的发病率显著高于正常人群，发病率高低与接受的放射线剂量成正相关，提示电离辐射可诱发此病。少数文献报告某些化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油、塑料、橡胶类长期接触可诱发此病。长期慢性抗原刺激者较易发生MM。

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1700632124 二、发病机制

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1700632126 浆细胞由B淋巴细胞发育、分化而来，是一个多步骤且涉及多个解剖部位的过程。目前认为多发性骨髓瘤细胞虽然主要表现B细胞—浆细胞特点，但起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞的恶变。至于造血前体细胞发生恶变的机制，目前尚未完全阐明。近年来也有学者认为MM细胞来源自分化晚期的B细胞。

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1700632128 （一）分子遗传学改变

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1700632130 众多证据表明MM的发生与癌基因有关，c-myc基因是具有螺旋—环—螺旋基本结构区的亮氨酸转录因子，调节肿瘤的生长和进展。研究发现马法兰耐药的MM患者常过度表达c-myc蛋白，c-myc失调刺激血小板衍生生长因子-β（PDGF-β）受体分子表达，并减少了PDGF-ββ（含两个β链的同型二聚体PDGF）的释放。MM中11q13的断裂点与IgH基因易位后，受IgH强启动子和增强子的控制，基因产物CyclinD1过度表达，研究发现MM患者t(4;14)的异常与CyclinD1表达有关。Cook等研究发现CyclinD1阳性的骨髓瘤患者生存率较高。磷酸化的Rb21蛋白具有抑癌活性，可下调IL-6的表达，Rb21基因失活或表达减少可能与MM的发病有关。研究发现超过40％的MM患者存在癌基因ras突变，骨髓瘤细胞中癌基因ras突变选择性上调cox-2表达，可导致黏附于细胞外基质蛋白的增高以及化疗药物的抵抗。

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1700632132 （二）感染人类疱疹病毒28（HHV28）

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1700632134 研究表明，HHV28特异性感染MM患者骨髓基质中的非肿瘤性树突状细胞，但还需进一步证实这种病毒在骨髓瘤发病中的作用。研究还发现，MM细胞表达CD45+、CD20-、PAX25-以及CD138+，这些均是EB病毒编码的RNA, 但缺乏EB病毒晚期表面膜蛋白。

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1700632136 （三）骨髓微环境影响

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1700632138 骨髓瘤细胞的生长、生存与骨髓微环境密切相关。骨髓瘤细胞通过黏附分子与骨髓基质细胞发生结合，诱导基质细胞分泌破骨细胞活化因子如IL-1、IL-6、TNF-β。此外，骨髓瘤细胞表面还表达高密度的CD38，CD38可以作为黏附受体引导浆细胞进入骨髓腔。破骨细胞具有支持原发性骨髓瘤生长的能力，而成纤维细胞激活蛋白影响肿瘤发生并选择性表达于上皮及间质细胞，促进骨髓瘤细胞的存活。

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1700632140 （四）黏附分子受体

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1700632142 黏附分子的异常表达可以促进骨髓瘤细胞与细胞外基质蛋白及骨髓基质细胞黏附。浆细胞上的CD38作为黏附受体与血管内皮细胞上表达的CD31配体结合，CD38、CD31的相互作用可能是浆细胞由内皮进入骨髓腔的机制之一。进入后又由CD44、CD138等介导与细胞外基质蛋白发生黏连，几乎所有的MM患者CD138均与胶原相结合，这可能是恶性浆细胞归巢于骨髓的重要原因之一。CD56是表达于大多数MM病人中的一种神经黏附分子，对于传统化疗患者而言，CD56表达阴性患者预后更差。研究表明，胰岛素样生长因子2I（IGF2I）可以诱导IL-6依赖的MM细胞增殖。

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1700632144 三、临床表现

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1700632146 MM起病缓慢，可数月至十多年无症状，早期易被误诊。MM的临床表现主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经系统症状、高钙血症、淀粉样变性等。

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1700632148 （一）骨痛、骨骼变形和病理骨折

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1700632150 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的早期出现的症状，约占70％疼痛程度轻重不一，早期常是轻度的、暂时的，随病程进展可以变为持续而严重，多为腰骶椎骨，、胸骨、肋骨疼痛，初起时疼痛可为阵发性或游走性，后渐加重而呈持续性，局部有压痛隆起或波动感，可伴发病理性骨折，经常在负重部位，常有几处骨折同时发生。除骨痛、病理性骨折外，还可出现骨骼肿物，常为多发性，常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨等。

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1700632152 （二）贫血和出血倾向

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1700632154 贫血较常见，为首发症状，贫血程度不一，一般早期贫血轻，后期贫血严重。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增殖浸润，影响造血功能。血小板减少，出血多见，尤其是皮肤黏膜出血，严重者可见内脏及颅内出血。

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1700632156 （三）肝、脾、淋巴结肿大和其他

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1700632158 瘤细胞浸润、淀粉样变性引起，一般肝、脾轻度肿大，少数可有关节疼痛。

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1700632160 （四）继发感染

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