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内科学新进展 [:1700627030]
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内科学新进展 第四节 内毒素与肝病
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摘 要 内毒素血症（endotoxaemia, ETM）分外源性及内源性两大类，前者多因革兰阴性菌感染或输入含内毒素的液体、腹水或血液引起，后者则因肝病肠道微生态失衡、肠道细菌过度生长、肠道屏障受损、肠道细菌及内毒素过量易位，而肝脏单核巨噬细胞系统功能低不能有效清除来自肠道内毒素等因素引起。在肝病尤其是重型肝病易发生内毒素血症，后者又可加重肝脏损害，并引起各种肝外并发症。肠道选择性脱污染、应用微生态调节剂、合理应用抗生素及人工肝治疗是预防治疗肝病内毒素血症的有效方法。
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Abstract Endotoxaemia（ETM）includes extraneous and endogenous ETM. The main causes of the former（extraneous ETM）are both Gram negative bacteria（GNB）infections, infusion of fluid contained endotoxin, re-infusion of contaminated ascites and blood. Endogenous ETM are the common complication in liver diseases, especially in severe hepatic diseases. On one hand, patients with liver diseases always having gut microbiological imbalance, bacterial overgrowth, damaged barrier of intestinal wall, which could lead to the intestinal bacteria（including endotoxin, etc）translocation, On the other hand, the dysfunction of kupffer cell make the liver could not clear effectively the overfull translocate endotoxin from intestine, ETM of liver diseases is connected with the above factors. As the complication of liver diseases, ETM can further both the hepatic injury and other extra-hepatic complications such as hemorrhage of digestive tract, hepatorenal syndrome, and so on. Intestinal selected decomtamination（ISD), administration of prebiotics, probiotics, synbiotics, rational administration of antibiotics and artificial liver support system are the effective prevention and therapy methods for ETM in liver diseases.
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各种肝病，有原发性因素，如病毒、药物、酒精、肝癌等；也有继发性因素，即在原有肝病的基础上，某些因素可促进与加重肝脏损害，内毒素血症是多种继发因素之一。内毒素血症（endotoxaemia, ETM）分外源性及内源性两大类，前者多因革兰阴性菌感染或输入含内毒素的液体、腹水或血液引起，后者则因肝病使单核巨噬细胞系统功能降低等因素，不能有效清除来自肠道的内毒素所引起。早在1936年曾有人推测某种细菌因子在肝病的发病过程中具有致病因子，自70年代将鲎试验用于临床检测内毒素血症以来，国内外对各种肝病内毒素血症的有关问题进行了广泛的研究和有价值的探讨，使内毒素血症与肝病关系的研究日趋深入。许多研究资料证明，肝病尤其是重型肝病易发生内毒素血症，后者又可加重肝脏损害，并引起各种肝外并发症，如急性胃黏膜糜烂、弥漫性血管内凝血、肾功能衰竭等，往往成为致死的原因。
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一、各种肝病时内毒素血症发生率
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各种肝病内毒素血症发生率国内外报道不一，在严重肝病时，往往出现内毒素血症，其发生率见表9-1。
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表9-1 各种肝病的内毒素血症（％）
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二、肝病发生内毒素血症的机理
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内毒素源自革兰阴性杆菌。肠道是人体最大的贮菌库，含大量革兰阴性杆菌，肠道也是人体最大的内毒素池。在正常人，门静脉血可因肠道微量内毒素易位（endotoxin translocation）而存在门静脉内毒素血症，门静脉血中存在的微量内毒素是一种生理现象，起免疫调节剂（immunomodulator）作用。一般肝脏清除内毒素能力很强，进入肝脏的内毒素几乎全被肝脏单核巨噬细胞系统吞噬清除，故不引起内毒素血症。
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肝病尤其是重型肝炎极易并发细菌、真菌感染及内毒素血症。英国皇家医学院的一项急性肝衰竭并发感染的前瞻性研究发现，50例急性肝衰竭患者中80％患者并发细菌感染，真菌感染者达32％，其中10例经细菌学检查证实为大肠杆菌状细菌（coliform)，如大肠埃希杆菌、不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌等。李兰娟的一项研究则提示暴发性肝衰竭并发内毒素血症者达88.9％，也有的报道达100％。革兰阴性菌感染固然可以伴有内毒素血症，但重型肝炎及肝硬化高达90％～100％的内毒素血症发生率难以用革兰阴性菌感染来解释。
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肝病发生内毒素血症与下述因素有关。
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（一）肠道内毒素产生和易位增加
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肝病尤其是重型肝炎及肝硬化内毒素血症不但与革兰阴性菌感染有关，而且还与肠源性内毒素过量易位而肝脏灭活功能下降有关。肠道作为人体最大的贮菌库、内毒素池在肝病内毒素血症形成中所起的作用受到重视。
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重型肝炎时肠道内肠杆菌科细菌过度生长、繁殖，以致内毒素产生增加。Van leeuwen证实肠道内90％的内毒素由占肠道菌群总量不到0.1％的需氧革兰阴性杆菌产生，余10％的内毒素则由其他的革兰阴性厌氧菌产生，内毒素主要产生于革兰阴性杆菌的对数生长期。重型肝炎时，肠道肠杆菌科细菌可异常生长、繁殖。李兰娟等的研究证实慢性重型肝炎患者有肠道菌群失衡，肠杆菌科细菌过度生长的情况，且慢性重型肝炎内毒素血症与肠杆菌科细菌过度生长繁殖有关。动物研究已证实急性肝损伤、肝缺血再灌注损伤、肝移植大鼠等均存在肠道屏障损伤，伴有肠道细菌及内毒素等的易位。同样在肝硬化病人，也存在肠道菌群失衡，伴腹水者较不伴腹水者更为显著，其内毒素血症的形成与肠道细菌过度生长有关。在肝硬化肝移植术中采样研究证实存在肠道细菌易位，严重黄疸是肠道细菌易位的高危因素。临床由于抗生素的干扰，加之取材困难，临床肠道细菌易位监测受到较大的限制。但采用PCR及核酸测序技术研究发现，肝硬化患者尤其是在伴有腹水的病人，即便是常规腹水、血细菌培养阴性的患者，也存在肠道细菌的DNA, 这从分子角度证实了肝硬化患者存在肠道细菌易位。
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一般认为，在正常情况下，肠道菌群平衡，完整的肠道屏障可防止内毒素易位，但在肝病情况下，尤其在急性肝衰竭者可因以下机制的受损，而促使内毒素易位：①肠道菌群失衡，肠道菌群失衡可因肠道细菌尤其是肠杆菌科细菌过生长，使肠道定植抗力降低，肠菌膜屏障受损，而降低肠道屏障功能。双歧杆菌等益生菌可以通过抑制肠杆菌科细菌的过度繁殖生长，纠正肠道菌群失衡，稳定肠黏膜屏障，降低肠壁通透性，具有降低内毒素血症的作用。②肠黏液层，主要成分为糖蛋白，内含有分泌性免疫球蛋白A（SIgA)，急性肝衰竭时免疫功能受损，肠道菌群紊乱使肠道SIgA含量减少，可因此降低肠道屏障功能。双歧杆菌可促进SIgA的分泌，补充双歧杆菌则对肠黏液具有一定的稳定修复作用。③肠细胞层屏障的减弱，肠上皮细胞的更新，高度依赖于足够的氧供和营养，内毒素血症可选择性降低回肠、结肠的血液供应量，使耗氧量大且对缺氧敏感的肠细胞绒毛顶部坏死，甚至造成肠透壁性坏死，在随后的再灌注时，又可因损伤组织过量产生黄嘌呤氧化酶，产生大量的氧自由基，进一步破坏肠细胞膜，降低肠黏膜屏障，促使内毒素易位。因此内毒素血症的存在可因损伤肠黏膜屏障而加速促进内毒素易位，彼此互为因果，若不能及时清除循环内毒素，则可形成恶性循环。④肠—肝轴（gut-liver axis）受损，肠—肝轴在防止肠道内毒素过量易位方面起重要作用，其中胆盐不但可与肠道内毒素结合，形成一种类似于去污剂样的难以吸收的复合物限制内毒素易位，而且胆盐还对肠黏膜细胞具有营养作用。伴有淤胆的肝病可因肠道缺乏胆盐而促进肠道内毒素的易位。⑤防御素。防御素是一类由肠细胞分泌的肽类抗菌物质。防御素包括主要由潘氏细胞产生的α-Defensins（HD-5、HD-6)，肠上皮细胞产生的β-Defensins（hBD-1、hBD-2）及Cathelicidins（LL37/hCAP18)。作用机理在于其独特的结构及阳离子作用，它可与原核细胞膜磷脂中的阴离子结合并插入细胞膜中，形成膜孔，使原核细胞丧失能量及其他离子成分，细胞随之裂解。研究发现，大鼠失血性休克后，肠道潘氏细胞α-防御素产生增加10倍，结合失血性休克后，肠壁屏障功能下降，易发生细菌易位这一事实，认为防御素是肠壁黏膜屏障的组成部分。
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肠道易位的内毒素主要通过门静脉系统及胸导管途径进入体循环。
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（二）感染
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肝病尤其是重型肝炎患者的感染主要与其免疫功能受损有关。这些患者在防御机制方面常有诸多缺陷，如血浆中的纤维连接蛋白、调理素、趋化因子等的活性减弱，补体连锁反应所需成分的不足，库普弗细胞数量和功能异常，中性粒细胞黏附性和吞噬作用的削弱。因此，肝病易发生各种感染，如体内有革兰氏阴性菌感染灶，可释放大量内毒素人血。
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（三）含内毒素的腹水回输
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凡腹水直接或浓缩回输前，未测腹水内毒素含量者，有可能将腹水中的内毒素迅速大量输入体循环。随腹腔—颈动脉分流术（Leveen氏管）治疗腹水的开展，如术前或术后腹水内毒素量增多，亦可将腹水中的内毒素持续流入体循环。
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（四）血浆、肝脏灭活内毒素能力下降
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循环内毒素既可通过与血液中的蛋白质如内毒素结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP)、增加通透性和杀菌性蛋白（bactericidal/permeability increasing protein, BPI)、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）结合来灭活，也可以由血浆中的水介酶、补体C5、C6灭活，但内毒素主要由存在于肝窦和肝实质细胞之间的库普弗细胞和内皮细胞通过受体依赖和非受体依赖（胞饮作用）机制来清除，肝细胞也参与内毒素的清除。因此肝脏清除内毒素功能的下降或衰竭是全身性内毒素血症形成的重要原因。一些严重的肝脏病变如慢活肝、肝硬化、重型肝炎等可因库普弗细胞数量减少和（或）功能下降，吞噬内毒素能力削弱，以及血浆中灭活内毒素的物质减少，不能有效清除内毒素，使门静脉内毒素大量进入体循环，形成肠源性内毒素血症。Nakao给由D-半乳糖胺（D-galactosamine, GaLN）构建的重型肝炎小鼠注射内毒素，发现肝脏库普弗细胞和肝窦内皮细胞吞噬内毒素能力均明显下降，循环中内毒素浓度高，且下降速度很慢，表明肝脏及血浆灭活内毒素能力的下降。活检发现原发性胆汁性肝硬化和其他类型的肝硬化患者，库普弗细胞数量减少，没有肝硬化的急、慢性肝炎的库普弗细胞功能正常，而约40％的肝硬化患者及大部分重型肝炎患者库普弗细胞功能受损。因此慢性肝病可发生不同程度的内毒素血症。Bigateiio等报道肝硬化内毒素血症发生率高达92.3％（36/39，血内毒素含量＞6ng/L表示有内毒素血症），而且这些内毒素血症的患者临床均无脓毒血症（sepsis）的依据。
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三、内毒素血症对肝脏的损害
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