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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 10 Delta32突变
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1996年是柏林病人治愈疗法确切成形的一年。那年开始能获得的新药，代表HIV研究的转折点。不过，那一年还有一项新发现：一项关于个体遗传学影响HIV调控的奇特发现，到最后会变得跟这些新药一样重要，甚至可能更重要。这个发现与被称作CCR5的基因有关，更准确地说，是跟这个基因的某种特定突变有关：Delta32（德尔塔32突变基因，∆32）。
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20世纪90年代初期，纽约有一小群男同性恋者发现，他们虽然曾经多次与HIV携带者发生危险性行为，却没有感染HIV。这些人当中，有些人开始想着自己为何没有染病，并且想要厘清为什么。最后，有25人到了纽约曼哈顿东区的艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心，何大一在那里担任研究主任。这里是全世界致力于HIV研究中最大的私人研究机构。这一群男性后来被称为EU，代表“暴露但未受感染”（exposed uninfected），成为该中心的患者群。
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1996年，这家纽约的研究中心的研究人员发表了一篇划时代的论文。他们发现了这些EU患者为何进行过危险性行为，却仍然未受感染的原因。这些男子在CCR5基因上有一个突变，导致基因的32个片段消失不见。这个突变后来被称为Delta32突变。
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CCR5基因编码的是CCR5蛋白质，科学家常常说这是个无所事事的基因，因为它在身体里没什么重要的作用。CCR5是“趋化因子受体第五型”的缩写；趋化因子受体坐落在细胞表面，会与一小群统称为“趋化因子”的家族交互作用。趋化因子有如身体内的磁铁，指引蛋白质到正确的路上。科学家相信，CCR5会对化学信号产生反应，指引蛋白质在身体内各处的去向。无论CCR5扮演着什么样的角色，这个角色看起来一点都不重要。具有Delta32突变的人不会在体内表现这个蛋白质，而且身体健康似乎不受影响。如果你体内有这个突变，你可能自己也不知道。
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总之，虽然CCR5蛋白质对我们似乎没什么重要的影响，但拥有了它却会让我们受到HIV的威胁，因为HIV会利用这个蛋白质来入侵我们的细胞。另外，虽然Delta32突变似乎没什么作用，也没什么害处，但这个突变却能让人免于HIV的侵害。只要细胞表面没有能运作的CCR5蛋白质，HIV就进入不了细胞，连半个细胞都感染不了，只要病毒没办法进入细胞，它就会慢慢被身体过滤出去，伤害不了任何人。病毒就像是一个硬闯派对又没什么运气的人，硬生生被挡在了门外。
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好消息是，Delta32突变出乎意料地常见，有1%的欧洲人体内可以找到这个突变。一个人若是在这个突变上是同型合子（亦即身体内的两个CCR5对偶基因有被删去的相同片段），一生当中便能永远对HIV免疫。另外，有些人在这个突变上是异型合子，表示他们的两个CCR5对偶基因中，一个有突变，另一个则是正常的。他们在细胞表面CCR5蛋白质上的表现就会比正常来得低；有些证据显示，即使是这样也会有些优势，发展成为AIDS的速度会比较慢。研究人员慢慢地将拼图一片片拼凑起来，了解HIV要怎样才能被控制。不过，问题依然存在，要怎么做才能把这些知识转变成为能救人的治疗方法？
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格罗·许特尔兴致勃勃地读了1996年发表的这几篇Delta32突变与HIV的论文。他此时正在柏林洪堡大学就读医学院三年级，对感染性疾病和HIV不太感兴趣，而是专注于血液学和肿瘤学。他这时才20岁出头，几乎终日都在读书。他不喜欢当学生。早在德国医生短缺的状况促使他学医之前，他在学校的表现就不尽理想。他已经在梦想着医学院毕业、完成研究训练后，他会做什么。他知道，他想继续待在柏林，他爱这座城市，以及这座城市提供的研究机会。这里的学术竞争激烈，他没什么机会在柏林重要的医学院里找到教职。但是许特尔知道这是他想要的，而且他也愿意拼命追求这样的生活。他在白日梦中，幻想着在柏林夏里特医学院附属医院治疗癌症患者、进行精彩的研究，甚至还有可能治愈癌症。HIV离他所想的还很远。虽然如此，当他读到这些论文、了解Delta32突变如何让人免于HIV感染时，就被这项发现所代表的巨变深深震撼。
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许特尔坐在医学院图书馆，手里拿着这本期刊，看着窗外的冰雨打在玻璃上。他想着：“这太简单了。只要有一个突变，HIV就能被控制。”他靠在椅背上。他相信，有了这么震撼的发现，以及何大一在纽约实验室所进行的研究，不用多久就能治愈HIV了。这一切很明显：这在HIV史上是非常特别的一刻。事实上，报纸杂志也在大肆宣传AIDS就要终结。许特尔手上拿着的研究成果，似乎很有可能就是终结这一切的一部分。他把这期《自然》放回架上时，根本没有想到这几篇论文对他的未来，以及他在不久的将来治疗布朗的方式，有多么重要。
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与此同时，布朗和哈恩正与刚刚诊断出来的HIV搏斗着。布朗苦于AZT带来的副作用，而哈恩则是难以应付复杂的用药时程。两人都会有一个瞬间，觉得自己快要死去。最后的结果是，他们都错了。
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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 11 呼叫所有非凡控制者
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1995年时，沃克在美国一家顶尖医院任职，他是位成功的医生和研究人员。那一年，他遇见一位叫鲍勃·马西的男子，这个人的基因日后会让沃克的实验室转向一个新的方向。在他令人伤感的回忆录《夜中之歌：坚忍的回忆录》中，马西回想起沃克刚开始的疑惑：他面前这位健康的男子，怎么会是HIV携带者？马西在22岁时接受输血来治疗血友病，因而受到感染，但过去17年以来，即使没服用过任何抗病毒药物，不知怎么的，他身体依旧保持健康。马西此时已经订婚，想要给他的未婚妻一个答案，解开他身上的医学谜团，他希望沃克能够弄清楚他体内是怎么一回事。沃克对马西进行了抗体检测，确认了他的确是HIV携带者，但他是怎么控制病毒的，就不得而知了。
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沃克还是很在意杀手T细胞（即免疫系统的突击兵）怎么抵抗HIV感染。对我们来说，不幸的是HIV首先会狙杀指挥T细胞，这表示，我们会先失去指挥免疫系统所需的细胞。当然，这对病毒而言也是不幸，因为病毒只想要不断自我复制，可是只要我们一死，它就没办法继续这样做了。这种病毒会杀死我们：这一件事情就足以显示，从演化的角度来看，我们与病毒共存的时间并不久。只要再有一些时间，我们应该会找到更好的共存之道。成功的病毒不会杀死它们的宿主，它们会找到与宿主共存的方法。
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世界上到处都是有办法与更大的生物共生的小生物。我们的肠道里有100兆个微生物平静地活着。鲸鱼身上灰白的斑点其实是小型生物藤壶；它们与这些巨大的哺乳类快乐共存，一头大翅鲸上可能有多达半吨的藤壶。就某些方面来说，人类与HIV的共通点，比鲸鱼和藤壶的共通点还多。我们跟HIV一样，和我们生存所必需的事物有个残缺不全的关系。就像这种会把生存所需的细胞杀掉的病毒一般，我们常常通过滥伐和污染等行为，摧毁我们赖以生存的环境。HIV会表现CD4蛋白质以进入我们的细胞，由此杀掉指挥T细胞。只要这些指挥官一死，免疫系统就无法进行有效的反击：突击细胞不知道它们该去哪里、该杀掉谁。少了指挥细胞，轰炸细胞就收不到所需的信号，无法投掷能够束缚住病毒的抗体。少了指挥细胞，身体会受到过大的震撼，记不起来自己之前是否见过这种病毒。更狡诈的是，HIV会在没有症状的阶段杀死这些指挥细胞，此时患者甚至连自己受到感染都不知道，还觉得自己很健康。
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沃克看到马西的血液，马上就惊讶地发现他还保有指挥T细胞。让人觉得奇怪的，不只是这些指挥细胞依然存在，而且这些细胞还是专门针对HIV的：指挥细胞可以特别辨识出细胞受到HIV感染，并大举动员响应。马西体内的T细胞大军，是沃克看过的所有HIV携带者当中，数量最庞大的一支。
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在纯然巧合的情况下，沃克发现了一个能够控制HIV的患者，而且控制的机制正好就是他专长的领域。沃克很清楚，他必须厘清马西的指挥T细胞是怎么保存下来的。从他早期对HIV和免疫系统的研究，沃克已经找到蛛丝马迹。他怀疑，掌控我们免疫系统的HLA基因，是马西能以这样惊人的方法控制HIV的原因。确认这些基因是不是其背后原因的唯一方式，就是找到其他像马西一样，能以类似的方式控制HIV的人。
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6年后，沃克在纽约发表演讲时，形势已经改变了。这次的演讲内容是HIV和AIDS科学的最新消息，听众是300位见过大量HIV携带者的医生和护士。沃克不经意地提到马西，他经常想到这位患者。他问了在场的医学专业人士，看看他们有没有见过类似的案例。超过一半的人举了手。沃克回忆道：“我那时一定大声地惊叹了一声。”这就是答案了。只要沃克有办法接触到够多家HIV诊所，他就能比较这些非凡控制者之间的HLA基因。如果他们都有某个共同的基因，那么也许就有办法把它弄进缺少这种基因的HIV感染者身体里。
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这当中有个问题，即使是最初的实验，都难以募到足够的资金。沃克相信，非凡控制者之间有个遗传上的共同之处，而且这个共同之处就在HLA基因里，但他无法精确地说明这个共同之处是怎么运作的。这类的研究通常会寻求与政府机构合作，但是没有一家政府机构会资助一个连目标都不知道是什么的实验。在这段令人沮丧的时间里，沃克与马克和莉萨·舒瓦茨夫妇共进早餐。马克是高盛集团的投资银行家，莉萨则是一位有机农夫和奶酪生产者，两人正在资助哈佛大学的一项计划，训练非洲的科学家和医生来面对HIV危机。马克问沃克在进行怎样的工作。沃克把非凡控制者的计划告诉了他，也说明了寻找赞助者的困难。舒瓦茨夫妇马上就了解了这项计划背后的想法，当天就捐了250万美元，用来收集非凡控制者的样本。沃克紧接着就致电给全世界各地的合作对象。
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这种治疗HIV的方法，亦即通过控制病毒感染者的个体遗传特征，属于一个正在发展的趋势。个体化医疗的前景，是一位患者的基因能增进我们对疾病的认知、指出适当的治疗方式，以及辨识出可能的副作用。随着患者基因测序所需的费用下降，我们对疾病与遗传特征的交集也有了更深的认知。目前，在临床试验上，我们有实验性的新药，有办法修补造成囊肿性纤维化的突变基因。我们有药物能特别针对癌细胞增生相关的蛋白质，也是由遗传学研究揭露出来的。基因治疗领域一度挣扎求存，因为曾经有看似无法突破的沉重安全性因素。1999年，一位18岁的青少年在宾夕法尼亚大学死亡，重创了这个领域的研究，造成美国食品药品管理局下令中止了数项临床试验。不过，该领域今日正宛若新生，诸多领域都回报了正面数据，包括遗传性失明、帕金森病，以及遗传性血液异常。当今建基在遗传学上的医学所面临的挑战，是我们的数据实在太多了，很难厘清哪些举足轻重，哪些只是凑巧而已。以HIV而言，研究人员想找到一群有相同基因机制的人，有办法通过该基因机制来控制HIV。研究人员已经知道Delta32突变与HIV抵抗能力之间的关联；不过，沃克对非凡控制者的遗传学研究，即将揭示一种控制HIV的新方法。
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丹·弗里茨平躺在医院的担架上，身上只穿着薄薄的病号服，觉得又冷又紧张。他从旧金山飞到波士顿来接受这项检查：例行性的上下消化道内视镜；两个装上摄影机的管子会伸入他体内，一个从咽喉，一个从肛门，来取得肠道组织样本。这是一项常见的手术，用来检查肠道是否有息肉，以及肠道癌症的初始症状。医生问弗里茨是否有问题时，他笑着摇摇头，但他内心深处担心的是麻醉手续，以及若是找到息肉的话要怎么办。其实，弗里茨主要只是觉得很饿，因为手术前的准备工作，他已经超过12小时没有进食，反而还用一种很恶心的液体清洗了他的消化系统，医生说，必须用这种液体清洗肠道才行。
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弗里茨已经感染HIV超过20年了。他亲眼见到好友因为这种疾病死去，更让人心痛欲绝的是，他的男友也死于AIDS相关的并发症。但是，弗里茨却依然健康；更重要的是，他从来没有服用过任何抗病毒药物。
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他并非唯一一个。据估算，美国有1/300、欧洲有1/100的人，不必服药就能控制病毒。整体算下来，HIV携带者群体里，约有1%的人不需要服药。在这一群能够控制HIV的特别人士之中，又分成子群体。非凡控制者的血液里基本上检测不到病毒，即每毫升血液里的病毒数少于50个。相对的，病毒血症控制者则检测得到病毒，每毫升血液里有介于50个到2000个病毒。两种控制者都无须治疗就能控制病毒，不过非凡控制者的长期预后诊断比较好。由于他们体内的病毒量相当少，控制者几乎不可能传播病毒；但这也并非全然高枕无忧：病毒血症控制者有时候会在控制病毒数十年之后，突然转向发展成为AIDS，而且原因不明。
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我们必须记得一件重要的事。即使非凡控制者血液里的病毒量低到检测不出来，但这并不表示其他的组织里也没有暗藏着病毒。有一种称作“肠相关淋巴组织”（GALT）的特殊组织，散布在肠道表面，这种组织内含有人类免疫系统的绝大部分。肠相关淋巴组织与血液不同，血液里的免疫细胞可以自由漂流，但肠相关淋巴组织形成了一个绵密的抗病细胞网络。
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