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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 26 有个孩子被治愈了，那又如何
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2013年初，在亚特兰大举行的第20届逆转录病毒和机会性感染大会上，研究人员翻到编号#48LB的论文时，个个目瞪口呆。这论文是一篇截稿前才发表的摘要，表明数据是全新的，从来没发表过。这篇摘要的标题是《一位已感染的婴儿在极早期接受ART之后HIV得到功能性治愈》，是个令人兴奋的发展。摘要的开头写着：“一例HIV治愈案例发生在一名接受骨髓移植的已感染成人身上，”指的当然是布朗。而论文报告的案例和布朗的大相径庭。一个孩子在出生后30小时内，接受了3种抗逆转录病毒药物：霍维茨的AZT、3TC（拉米夫定）和奈韦拉平。出生第二天，医生在小女婴身上检测出HIV，之后每周进行检测。在4次连续抽血中，他们使用高敏感PCR来检测HIV。婴儿是HIV阳性。但出乎医生意料的是，病毒在婴儿体内慢慢地消失了，在第30天时几乎完全检测不到。两年后的今天，医生有自信声称这孩子已经被治愈。
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又是“治愈”这个字眼。但如今布朗在HIV领域内影响太大了，以致医生不再害怕使用“治愈”这个字眼。没被承认但同样有影响力的是哈恩，也就是第一位柏林病人，他是第一个测试及早治疗临床试验的幕后推手。在这个孩子身上，是两位柏林病人的共同承诺。哈恩和布朗的共同经验是，消灭病毒窝。婴儿接受了非常早的治疗，就在被母亲感染之后，与哈恩得到的及早治疗类似。由于这么早就接受治疗，病毒窝无法在其体内立足。然而，也与两位柏林病人相似的是，用高敏感PCR检测到的少量病毒，存在于从婴儿身上抽取的名为单核细胞的血细胞亚群中。这就是从两位柏林病人身上得到的统一经验：我们不必完全消灭病毒。我们可以通过清除足够多的病毒来达到HIV的功能性治愈，不论是通过像哈恩接受的及早积极疗法，还是受布朗启发的基因疗法。
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国家过敏与感染疾病研究所的所长安东尼·福奇相信，及早治疗是通往治愈的路径，例如该婴儿那样。谈到这种治疗的远景，他说：“儿童会是第一批被治愈的群体。”这是来自福奇的一个非常强而有力的声明，因为他对这种说法是出了名的谨慎。福奇说他是个科学家，因此“我不会为了任何事情信口开河”。即使在他的科学怀疑精神之下（身为一位对研究人员和决策者具有如此影响力的人物，一定要有这样的重要特质），福奇在谈到布朗时却说道：“光是有一个人被治愈，就激发了如此多的热情。”这再一次说明，有时候故事的影响力比数据更重要。
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2013年4月，在明尼苏达大学医学中心，一位叫埃里克·布卢的12岁男孩被植入了与布朗十分相似的细胞。这些细胞与布朗所接受的一样，是造血干细胞，但这次这些细胞并非来自一位陌生人的骨髓，而是一位刚出生的婴儿。这些干细胞源自脐带血，亦即婴儿出生时从脐带和胎盘中搜集而来的血液。
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造血干细胞会形成我们免疫系统的所有细胞，在脐带血中的浓度极高，比骨髓高出10倍之多。更好的是，脐带血干细胞不像由骨髓取得干细胞一样需要开刀，而是存在于分娩时被丢弃的副产品中。另外，骨髓细胞需要捐赠者和受赠者之间完全配对，但脐带血细胞不需要，因为这些细胞比起那些从成人骨髓中抽取的细胞更加原始。脐带血细胞的原始属性，也代表它的风险小于骨髓移植。接受脐带血移植的患者一般不容易发生移植物抗宿主病，这是一种移植细胞攻击宿主身体的致命性疾病。
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科学家评估，发现具有Delta32突变，而且配对相符的骨髓捐赠者，概率是千万分之一。由于脐带血不用完全与患者的血液相符，只需要找到具有Delta32突变的捐赠者，事情因此变得简单得多。这正是研究人员做的事情。小男孩要先接受化疗和放疗，以销毁他充斥着癌细胞和HIV的免疫系统。然后，他们再注入天生能抵抗HIV的脐带血细胞。研究人员希望这个男孩可以像布朗一样，一举治愈他的癌症和HIV。男孩接受变异的脐带血细胞一小时后，布朗打电话给他，祝他好运并给他建议：“当你可以的时候，一定要尽快下床锻炼，去做你喜欢做的事情，去打篮球吧！”
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首席研究员约翰·瓦格纳归纳疗程如下：“如今还有HIV和白血病患者正等待着这样的突破。但对那些只有HIV的人而言，这个病人若是成功，将会驱使整个科学界去寻找可能更安全的策略，比如对病人自己的骨髓细胞进行转基因诱导突变。”
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不幸的是，7月5日，也就是他接受移植的两个半月后，布卢去世了。男孩患上了移植物抗宿主病，也是这种病曾差点夺走布朗的生命。虽然脐带血移植比较不容易发生移植物抗宿主病，但任何骨髓移植都是危险的事。布卢的死凸显的是，这类移植只能用在因癌症而非移植不可的患者身上。他的案例虽然有着不幸的结局，却仍然激励了世界各地的医生，试着用抗HIV的脐带血移植，治疗同时遭受癌症和HIV折磨的患者。尽管如此，如果我们要治疗那些没有癌症的HIV患者，我们必须找到更安全的方式来转化布朗的成功经验。
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哈恩的案例在20世纪90年代后期得到大量关注之后，基于其疗法的临床试验陆续失败，该领域开始对及早治疗HIV的方式更加谨慎。尽管这样的怀疑确实有道理，但有一位研究人员仍旧专注于找寻治愈方法，他就是戴维·马戈利斯。马戈利斯1985年毕业于塔夫茨大学医学院，然后留在塔夫茨当住院医师。当HIV横扫波士顿查尔斯河对面的众多医院之时，马戈利斯人在塔夫茨，觉得自己被隔绝于这次疫病大流行之外。他渴望治疗HIV携带者，但他们连半个都没有。这番热情带着他来到美国国家卫生研究院，研究感染性疾病。在那里，他一头扎进HIV医学研究的烈焰中。这是一个独一无二的领域，让这位年轻医生有机会将分子生物学应用到临床医学上。
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尽管那些有问题的及早治疗临床试验，无法复制哈恩的特殊经验，但马戈利斯对消灭HIV的追求让他在HIV研究领域中显得尤为特别。当时，公开谈论HIV的功能性治愈并不风行，马戈利斯却锲而不舍。
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马戈利斯寻找的是一种平行策略，这跟耶森当时的策略类似：耶森追求以一种实验性抗癌药，抢在病毒窝还没掌权之前先消灭病毒。马戈利斯对一组叫作组蛋白去乙酰酶抑制剂的抗癌药物颇感兴趣。这种药物的作用方式，是改变我们对自身DNA的控制。DNA被紧紧地缠绕在称作组蛋白的蛋白质周围。由于我们的DNA是又长又庞大的链条，所以我们必须将它们缠在这些组蛋白周围，好让它们整齐排列。就像花园里的水管缠绕在架子上一样，组蛋白去乙酰酶让DNA卷绕在组蛋白四周。这种酶的存在，让我们得以解开DNA，让细胞可以复制和转录基因的信息。这种酶是我们如何运用基因的关键。
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癌症研究人员假设，借由抑制这种酶，他们能够激发抑癌基因。这个基因一如其名，能够保护细胞免受癌症的侵袭。这个假说是正确的：伏立诺他由默克集团研发，是这类抑制剂中，第一个于2006年获得美国食品药品管理局认证，能够用于治疗癌症的药物。
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马戈利斯等HIV研究人员注意到这种抑制剂的使用。自1996年马戈利斯首次发现这种抗癌药物是如何与潜伏的HIV交互作用，他便持续研究这类抑制剂。如先前所述，若要将身体里的HIV消灭，主要的挑战是病毒能够躲在我们的DNA里。当它这么做时，它就被称为潜伏病毒，因为虽然它不容易被检测到，却能持续作为病毒来源，基本上就是个标准抗病毒药物无法消灭的病毒窝。即使服用数十年的抗病毒药物，也检测不到病毒，而一旦停止用药，病毒就会回来。正由于病毒窝之故，马戈利斯相信组蛋白去乙酰酶抑制剂有潜力将躲在DNA里的病毒连根拔起，就像它唤醒抑癌基因一样。借由展开DNA，该药物可以揭露躲在里头的病毒。这时候是21世纪初期，而伏立诺他还没上市。已经上市的此类抑制剂还有丙戊酸，一种用来治疗癫痫和情绪失调的药物。
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2004年，马戈利斯加入一项试点研究，研究中4位患者同意每日两回接受这种奇特的治疗并持续3个月。马戈利斯和他的团队随后对静止T细胞内的HIV数量进行了量化。这些没有积极分裂的免疫细胞，是根除病毒的最大挑战。如果马戈利斯能让这些细胞将HIV释放出来，他就知道自己一定做对了什么。4位患者中，有3位的潜伏病毒窝大幅缩小，平均减少了75%。当马戈利斯和他的同事于2005年在医学杂志《柳叶刀》上发表这些结果时，他们在HIV领域和知名媒体上引起了轰动。然而兴奋只是一时的；看似让人期待的病毒窝消退情形，却渐渐不见了。在服用丙戊酸8个月后，病毒窝回来了。如同先前无数次消灭病毒的尝试一样，丙戊酸在理论上表现得比在人身上更好。
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许多科学家面对如此令人失望的数据，恐怕都会放弃组蛋白去乙酰酶抑制剂，但马戈利斯没有。他推断，问题在于找到合适的药物。他将注意力转向另一种已知的对多种酶有强效作用的抑制剂：伏立诺他。这是一种他长久以来感兴趣的药物，但最近才可用于人体试验。不幸的是，伏立诺他不似丙戊酸无害，它能造成DNA突变，而这可能导致癌症。马戈利斯花了3年，才说服美国食品药品管理局准许他测试这种药物。
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2012年，在美国华盛顿州西雅图举行的第19届逆转录病毒和机会性感染大会上，一间会议室里挤满了人，急切地等待马戈利斯的伏立诺他试验结果。会议室没什么特色，它就像世界各地任何一间会议室一样，但是里面的观众非常激动，他们知道有什么事情将要发生。几个月来，HIV研究人员之间一直在谈论马戈利斯的试验，以及其充满希望的结果。如今，最新的摘要里即将揭晓结果。会议室无法容纳下殷切期盼听到结果的人群，与会者还占满了另外两个房间。
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马戈利斯的伏诺立他试验结果规模虽小，却令人印象深刻。马戈利斯有6位受试者，这6位男性HIV携带者仅仅接受了一剂药物，因为美国食品药品管理局限制它的用量。在这样的限制之下，研究人员之间对结果并不期待。在这6位男性中，静止指挥T细胞里的病毒窝都增加了，平均增加了5倍。这表示，药物正在释放躲在T细胞中的潜伏病毒。当时由该大学刊发的新闻稿中，马戈利斯说：“这是有史以来，我们首度证明有方法可以专门针对潜伏病毒，这是迈向治愈HIV感染的第一步。”他的结果与莎伦·莱温的研究结果相呼应。莱温是一名来自澳大利亚的研究人员，她在自己对伏诺立他的小规模临床试验中，也发现类似的安全性和效用结果。研究人员期盼，哈恩被治愈所带来的远景，能够借由这个全新但类似的消灭策略实现。
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如今握有8位患者的良好结果，马戈利斯已经说服美国食品药品管理局同意他进行更大规模的伏诺立他临床试验。在一项正在进行的临床试验中，受试者将每周服药3次，为期8周。
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“癌症、糖尿病、多发性硬化症，你可以罹患这些疾病中的任何一种，但它们不像HIV一样，会让你归类为‘他者’。”马戈利斯的患者仍然在问他：“什么时候会有解药？”仿佛从来没有人治愈过HIV一样。
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柏林病人：艾滋病医疗史的转折 27 锌指一弹
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在他们想出两位柏林病人所接受的独特疗法时，耶森和许特尔有个有趣的共同特征：他们都没什么经验。许特尔从来没有治疗过HIV患者，而耶森也只是非正式地测试过及早积极疗法，毫无进行临床试验的经验。同样，当桑加莫委托南加州大学研究员保拉·坎农进行CCR5锌指核酸酶测试时，他们并没有太多期望。
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坎农在基因疗法和动物模型方面都没有经验，然而缺乏经验这件事从来不曾阻止过她。成为一名科学家之前，她曾做过摇滚乐团经理还有婚纱设计师。凭借她迷人的英国腔、机智的头脑和一流的合作者，坎农说服了这家小型生物技术公司让她试试CCR5锌指核酸酶。她投出野心十足的一球。她提议在造血干细胞中使用锌指核酸酶，造血干细胞是所有免疫细胞的始祖。这些干细胞将被移植到人源化小鼠模型内，然后施以HIV来挑战它们。
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