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致命接触：全球大型传染病探秘之旅 第三章 疟疾
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1874年，17岁的罗纳德·罗斯（Ronald Ross）从印度来到西方社会，在伦敦的圣巴塞洛缪医院（St. Bartholomew’s Hospital）学习医学，后来开始研究疟疾。
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罗斯是大英帝国真正的臣民。他父亲坎贝尔·罗斯（Campbell Ross）将军，是来自苏格兰高地的军官，在英属印度军（British Indian Army）中服役，镇压过印度民族起义（Sepoy Rebellion），还参加过平定山地部落的残酷战斗。罗纳德以前也回到过祖国，在南安普敦（Southampton）附近的一所寄宿学校接受过教育，他也梦想过成为诗人、画家或者是数学家。然而，由于是家中10个孩子当中的长子，肩负着作为长子的压力，于是父亲决定将他送到印度医疗队（Indian Medical Service，IMS）[7]。在圣巴塞洛缪医学院默默地学习了5年后，罗斯没能通过印度医疗队的考试，不过，对这位后来获得诺贝尔医学奖的天才来讲，这只是个运气不那么好的开端而已。因为他年轻的时候发生的两件事，很好地展示了他的天赋：一是他获得过学校的数学奖学金，二是在接受医疗培训的时候，他曾诊断出一位妇女患有疟疾。这次诊断非同寻常，因为当时英国人并不了解疟疾这种病，在这位妇女居住的艾塞克斯（Essex）沼泽地带也是如此。罗斯的诊断是否正确现在已经无从考证，因为他关于这种致命疾病的一番言论，将这位妇女吓得不轻，她再也没有出现，可能是回艾塞克斯去了。总之，一年后罗斯又一次参加了印度医疗队的考试，顺利通过，并被派往马德拉斯（Madras）[8]就职。就是在这个地方，他开始注意蚊子，因为他住的房子附近到处都是蚊子，非常恼人。
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罗斯并没有早早地显露出他的医学天赋。有好几年，他因为对很多事情都很感兴趣，因此涉猎了很多领域，但都无所作为。他写过诗、创作过剧本、音乐，写过蹩脚的小说，而且异想天开地想发明出有开拓意义的数学公式。在马德拉斯医院，除了一些琐碎的工作，他的主要职责就是用奎宁（quinine）治疗受到疟疾感染的士兵，每天大概只需要2小时，这就让他有充足的时间去游山玩水，享受人生。他一直喜欢马球运动，后来又开始打高尔夫球。后来，他在闲暇的时候，也开始琢磨起疟疾来。是什么引起了疟疾？是传统观点认为的由有毒的蒸汽引起，还是由某种传播病毒的昆虫？如果是昆虫在传播疾病，它是怎么传播的？怎样才能将这种疾病控制住呢？
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这样按部就班的度过了7年的生活后，他回到英国休假。休假期间，他修读了一门公共卫生课程，学会了使用显微镜，娶到了妻子，并将她带回了印度。这次他的工作岗位调到了班加罗尔（Bangalore）[9]的一家小医院。在这里，他使用显微镜观察从发烧士兵体内提取的血液。因为探究学术，他显得离群索居，远离科学界和其他研究人员。直到1892年，他才后知后觉地了解到，一名曾在阿尔及利亚工作，后来又来到罗马的法国医生兼微生物学家阿方斯·拉韦朗（Alphonse Laveran），已经在疟疾患者的血液中发现了微小的寄生生物（现在被称为原生物）。拉韦朗称，就是这些寄生生物导致了疟疾的发生。两年多的时间里，罗斯对这个发现始终持怀疑态度，因为他在显微镜学方面的设备和技术太落后了，没有发现拉韦朗所说的微生物。再一次回伦敦时，在一位知名的导师的帮助下，罗斯亲眼看到了有疟疾病毒的血液中的“拉韦朗微生物”，他由此成为拉韦朗学说的支持者，从此以后一直没有改变。
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拉韦朗发现了疟疾是由微生物引起、而不是由有毒的空气引起的这一重要真理。但是这一发现还是没有解释这些微生物是如何在人体内繁殖，以及是如何从一个宿主传播给另一个宿主的。这种微生物是像导致霍乱的微生物那样，通过水来传播疟疾吗？还是通过昆虫的叮咬传播？
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罗纳德·罗斯后来发现，蚊子是疟疾病毒的传播者，并因此获得1902年诺贝尔奖。这一发现在疾病研究的历史中赫赫有名，在此我就不多赘述了。这个故事非常复杂，一方面因为这种寄生物的生命周期非常复杂，另一方面也因为罗斯是一个非常复杂的人，对很多领域产生了影响、有很多竞争者、很多敌人，错误的观点和正确的想法都很多，引起了很多非议。有两点足以表明这个故事和我们讨论的话题之间的联系。第一，罗斯发现疟疾寄生虫不仅可以感染人类，而且也可以感染鸟类。鸟类疟疾和人类疟疾不同，可作为参照。第二，他还将疟疾当作应用数学的研究对象。
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数学是研究传染病的一个非常重要的方面。举麻疹为例吧。粗略一看，它似乎和数学一点关系都没有。这种病由副黏病毒引起，表现为呼吸系统的感染，伴有皮疹。得了病后很快能够痊愈。但是流行病学专家认识到，皮疹和其他病原体一样，宿主的数量必须到达一个最小临界值，才能使之长期存在，成为地方性循环传染病。这个值就是宿主数量临界值（Critical Community Size，CCS），是病毒机制研究中非常重要的一个参数。麻疹的宿主数量临界值，大概在500 000人。这个数量范围反映了每个疾病的特点，比如病毒传播的效率、毒性（通过致死率来衡量）和一次接触获得终身免疫的能力。如果某个地区的人口数量小于500 000人，则感染麻疹的概率很小，病毒在相对较短的时间里就会死亡。为什么会这样呢？因为病毒感染易感宿主的机会大大减少了。成人和大一点的孩子由于之前接触过这种病毒，几乎都有了免疫能力，而每年的新生儿数量不足以使病毒在这个地方永久地存在下去。然而，如果人口数量超过500 000人，那么足够多的易感染新生儿就足以使这种病毒在人群中长期传播。
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麻疹病毒的另外一个重要特点就是这种病毒不是人畜共患病毒。如果它是人畜共患病毒，也能感染生活在人类周围的动物的话，那么宿主数量临界值这个概念就失去意义了。此时，对人口数量的最小值就不再有要求，因为病毒可以在人类以外的其他宿主身上隐藏下去。但是要记住的是，虽然麻疹病毒不感染人类以外的动物，却和能够感染动物的病毒有着紧密的联系。这种病毒属于麻疹病毒属，其中还包括犬瘟热病毒（canine distemper）和牛瘟病毒（rinderpest），其所属的副黏液病毒科（Paramyxoviridae）还包括亨德拉病毒和立百病毒。虽然现在麻疹并不在人和动物之间传播，但是从其进化的过程可以看出，这种疾病过去能够在人类和动物之间传播。
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以百日咳（Whooping cough）为例。这种病的宿主数量临界值和麻疹的宿主数量临界值稍有不同，因为百日咳是由具有不同特点的微生物引起的、一种不同的疾病：传播效率不同、毒性不同、感染期不同，等等。百日咳的宿主数量临界值可能是200 000人。通过数字去理解问题为生态数学提供了很多有用的信息。
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丹尼尔·伯努利（Daniel Bernoulli）是一位来自荷兰的数学家，出生于数学世家，被公认为是第一个将数学分析引入疾病机制研究的人，远早于各种细菌致病论（这样的理论很多，不止一种）得到广泛认可的时间。1760年，在瑞士的巴塞尔大学（University of Basel）做教授期间，他写了一篇有关天花的论文，探讨了天花免疫的费用收益比。伯努利是个折中主义者，职业生命旺盛，将数学理论应用到非常广泛的领域，如物理学、天文学、政治经济学；还研究了液体运动、弦的振动，风险评估和保险等。除了其中也涉及了风险计算方面的内容外，伯努利关于天花的研究在其众多的兴趣研究当中显得有些与众不同。他的研究揭示：给所有人接种小剂量的天花疫苗时（当时还不了解是病毒引起的，只知道是某种感染物质）收益和风险并存，但收益要大于风险。谈到风险，主要是基于这样的事实，人工接种疫苗有时——尽管概率很小——会导致接种者死于该病。一般的情况是，通过接种疫苗可以使人获得该病的免疫能力。这是一次行为带来的个体收益。为了衡量集体行动带来的总体收益，伯努利计算出了彻底消除天花后每年可以拯救的人数。他的方程表明大规模接种的结果就是人均寿命增加3年零2个月。
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18世纪末，当时的人均寿命不高，人均寿命提高3年零2个月可以说是一个可观的增量。但是由于天花在感染该病的患者中和没有感染该病的人当中，影响不同，他用自己的方式更清楚地表达了这一结果。在1 300名新生儿当中，他使用当时最全面的死亡率统计表进行计算，发现其中644名新生儿可以至少活到25岁——如果他们生活的社会当中没有天花。如果天花只在局部出现，565名新生儿可以活到25岁。卫生官员和市民可以认为自己就是这79名没有感染天花的人，这样就更能够感受伯努利数值计算的魅力了。
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将数学知识应用到疾病中，伯努利开拓了一种新的方法，但是却没有带动更多的人使用这种方法。时光流逝。大概一个世纪之后，物理学家约翰·斯诺（John Snow）使用了统计图表和地图来揭示到底是哪些水源（臭名昭著的宽街水泵）在1854年伦敦霍乱暴发时感染了大多数市民。和伯努利一样，斯诺也不了解究竟是哪种物种或者生物[在这次事件中是霍乱弧菌（Vibrio cholerae），一种病菌]导致了这场疾病。他一直希望能够了解和控制的疾病。但是其研究的成果确实不同凡响。
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1906年，路易·巴斯德（Louis Pasteur）、罗伯特·科赫（Robert Koch）、约瑟夫·李斯特（Joseph Lister）和其他学者确立了微生物在传染疾病中的作用后，一个名叫W·H·哈默（W. H. Hamer）的英国医生在伦敦皇家医学院（Royal College of Physicians）的一系列讲座中就感染病“暴发”发表了一些非常有意思的观点。
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哈默对流感、白喉（diphtheria）和麻疹这样的疾病周期性地大暴发的原因非常感兴趣——这些疾病先大量出现、感染人数减少，一段时间之后患病人数又重新上升。让人好奇的是，一种疾病暴发和影响减弱的过程的时间周期非常固定。哈默计算出伦敦（当时的人口有500万）麻疹暴发的周期为18个月。每一年半麻疹就暴发一次。哈默推测这种周期性暴发的原因是如果易感（没有免疫力）人群的人数不够，一旦新生儿的数量增加到一定程度，疾病就会再一次暴发。至关重要的不仅是易感个体的数量，还有易感人群的密度与感染人群的密度相乘之后的结果。换句话讲，这两个人群的接触也是非常关键。不必考虑愈后和获得免疫的人，因为在疾病传播的过程中他们只是充当了人口基数或者是疾病传播中的一种干扰。疾病继续暴发取决于感染的人群和可能被感染的人群基础的机会。这就是数学中的“整体活动原理”。
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也是在同一年，1906年，一位名叫约翰·布朗尼（John Brownlee）的苏格兰医生提出了一个和哈默截然相反的观点。布朗尼是格拉斯哥（Glasgow）一家医院的医生和管理者。参照几种疾病暴发的记录，他将患者的数目按照不同的星期、不同的月份绘制成折线图，并写成论文提交给爱丁堡皇家协会（Royal Society of Edinburgh）。这几种疾病是暴发在伦敦的瘟疫（1665）、暴发在格拉斯哥的麻疹（1808）、暴发在伦敦的霍乱（1832）、暴发在哈利法克斯（Halifax）的猩红热（scarlet fever）（1880）、暴发在伦敦的流感（1891）和其他的一些疾病，然后将这些折线图和从某个数学公式当中得出的平缓的曲线进行对照。这个公式揭示了布朗尼的关于疾病暴发和衰退的假设和实际数据之间的匹配程度，也证明（对他来讲）他的假设是正确的。他说，“一种有机体获得高的感染度”就会导致流行病，病原体的致病能力或者感染能力突然增加然后又急剧减少。流行病的衰退往往不如其暴发时那么突然，往往是由于致病有机体“丧失传染力”所致。瘟疫杆菌（bacterilum）找到了自己的易感体。麻疹病毒传播的速度逐渐减慢、变弱。流感变得顺服。这些疾病的恶性感染力大大减少，就像没了空气的气球。布朗尼建议，不要把时间浪费在担心易感人群的数量或者密度这样的问题上。决定流行病病程的是“病菌的情况”而不是人群的特点。
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布朗尼的这篇精彩的论文中还存在一个问题，其他科学家不是非常理解他提出的“感染力”这个概念。这和传播效率（用该种病传播的人数来衡量）是同一个概念吗？和毒性是同一个意思吗？还是包含这两层意思？还有一个问题，不管“感染力”是什么意思，布朗尼认为的是病毒内在的衰退导致流行病的结束这样的观点是不对的。
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研究疟疾的大家，罗纳德·罗斯也是这么说的。他1916年的一篇论文中也提到了用数学的方法探讨流行病的问题。此时，罗斯已经获得了诺贝尔医学奖和骑士头衔，出版了巨著《预防疟疾》（The Prevention of Malaria）。这本书让人不仅从科学和历史的角度来理解疾病，也探讨了预防疾病的方法。罗斯意识到由于寄生病毒的复杂性和顽固性，疟疾不可能“永远灭绝”——除非人类文明能够“达到一个更高境界”。因此，要减少疟疾就需要开展长期的公共卫生行动。同时，罗斯将更多的精力转到数学上，其中的疾病理论比他疟疾方面的工作还要广泛；另一个“事件理论”（theory of happenings）比疾病理论涉及的范围还要广泛。他的“事件”指的是任何影响人类的事件，比如谣言、恐惧或者微生物感染。在罗斯自己看来，即使自己不是天才也非常接近天才的标准了。
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他在1916发表的论文开头对这一事实也表示惊讶：“关于流行病学所做的数学方面的研究太少了，”而且当仁不让地强调说它是将先验数学的想法（也就是说，创造新的公式而不是使用已有的统计数据）第一个应用到流行病学研究的人。他礼节性地认同了约翰·布朗尼的“杰出工作”，接着又否认了这种说法，不承认布朗尼提出的感染力消失这样的说法，转而提出根据自己的数学分析得出的理论。罗斯的理论认为当易感人群的数量低于某一个门槛值时，也正是因为这个原因，传染病的影响会逐渐变小。他说，看看我的微分方程和布朗尼医生引证的流行病学数据是多么吻合啊。不管这种疾病是霍乱、瘟疫、流感还是其他什么，根本没必要用布朗尼的“传染力减退”假设来解释流行病的突然消退。将易感人群的数目减少到一个临界值，之后就会看到发病率急剧下降，最糟糕的情况也就过去了。
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在疟疾研究的早期，罗斯的先验法可能比较危险，他的态度也有点傲慢，但是却产生了有用的结果。他提出的易感人群的概念经受住了时间的考验，在今后几十年关于传染病的理论工作中一直得以应用并为现代数学模型的建立产生了启示意义。在有些方面他也是对的：“永远”彻底消除疟疾。虽然他提倡的控制措施在某些地方非常有效（如巴拿马和马里求斯），但是在其他地方却效果不佳或者只在短时间内起到了效果（塞拉利昂和印度）。尽管享有无数的荣誉，掌握了众多的数学方法，尽管他胸怀雄心壮志，尽管他忘我地工作，罗纳德·罗斯还是没有能够彻底地战胜疟疾，甚至也没有能够提出一个彻底战胜疟疾的方法。他可能早就想到了其中的原因：疟疾这种疾病非常复杂，和人类的社会、经济和生态因素紧密联系在一起，因此这样一个难题远非微分方程所能表述清楚。
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2007年，我为《国家地理》（National Geographic）杂志第一次撰写人畜共患病方面的文章时，被告知不必涉及疟疾。有人告诉我，你不会想将这样一种疾病作为写作的对象。疟疾是一种带菌疾病，确实如此，昆虫将疾病从一个宿主传播到另外一个宿主。带菌者不是宿主，而是和贮存宿主不同的生物学范畴。病原体以不同的方式表现在带菌者身上。疟疾寄生虫从蚊子身上传播到人身上不叫接触传播，这是一个很常见，不是故意的传播过程。带菌者寻找宿主，因为它们需要宿主提供的资源（也就是说，在很多情况下，需要宿主的血液）。宿主也不想将疾病传播出去，疾病的传播的情况只是意外，宿主一点好处也没有。因此，疟疾不是人畜共患病，因为四种能够感染人类的疟疾寄生虫只感染人类。有些疟疾寄生虫只能感染猴子，有些疟疾寄生虫只能感染鸟类。感染人类的疟疾寄生虫只能感染人类。他们是这么告诉我的，当时看起来也确实如此。
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感染人类的四种疟疾寄生虫是间日疟原虫（Plasmodium vivax）、恶性疟原虫感染（Plasmodium falciparum）、卵形疟原虫（Plasmodium ovale）和三日疟原虫（Plasmodium malariae），这四种寄生虫的原生物都来自同一个属，包括大约200多个物种。这个属中的其他原生物感染鸟类、爬行动物或者哺乳动物。能够将疟疾病毒传播给人的四个寄生虫是通过按蚊（Anopheles mosquitoes）在人和人之间传播的。这四种寄生虫有着令人惊奇的复杂的生命历程，多次变形，接连表现出不同的形态：其处于无性繁殖阶段也称为孢子小体（sporozoites）时，通过按蚊叮咬进入人体的肝脏；另外一个无性繁殖阶段称为裂体性孢子（merozoites），其通过肝脏在血红细胞（red blood cell）中繁殖；寄生虫在血液细胞中吞噬细胞不断增长，成为裂殖体（Schizont），这个过程称为滋养体（trophozoite）。裂殖体又分裂出更多的裂体性孢子在血液当中不断增加，导致高烧。寄生虫的有性繁殖阶段称为配子母细胞（gametocyte），分裂成雌性和雄性孢子。感染的血红细胞，大量进入血液中，在下一次蚊子叮咬，吸食血液的时候又被蚊子传染到另外一个生物身上进行新一轮的繁殖。有性受精阶段（fertilized sexual stage）称为动合子（ookinete），此时，寄生虫暂居在蚊子的肠壁上，每个动合子成长为充满孢子小体的卵囊（egg sac），这些孢子小体从卵囊中分裂出来进入蚊子的唾液腺，并在此潜伏起来，随时准备从蚊子的吻（proboscis）侵入下一个宿主。如果读过这段内容后你很快就理解了这个寄生虫传播的过程，你在生物学方面可以说大有前途。
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