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1700000445 生物学核心的谜题
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1700000447 质子动力的概念由彼得·米切尔开创。他是20世纪最低调也最具革命性的科学家之一。低调是因为他的研究领域，即生物能量学，在迷醉于DNA的生物学界只能算是冷门（过去和现在都是如此）。20世纪50年代，克里克和沃森在剑桥大学开创了DNA时代；米切尔正是他们的同代人，而且后来也获得了诺贝尔奖（1978年），但他的科学思想却经历了太多磨难。当沃森刚发现DNA的双螺旋结构时，他马上宣布：“这太完美了，一定是正确的。”事实也证明他是对的。米切尔的思想则极端反直觉，与完美的双螺旋正好相反。他本人性格暴躁易怒，好争辩，但也绝对才华横溢。1961年，他在《自然》期刊上（此前，克里克和沃森的那篇著名论文也发表于此）发表了“化学渗透假说”（chemiosmotic hypothesis），不久就被迫从爱丁堡大学退休，官方理由是胃溃疡。“化学渗透”是米切尔引入的术语，是指质子穿过膜的过程。可能是出于刁钻古怪的性格，他的术语中“渗透”（osmotic）这个词根用的是希腊文原意，即“推动”，而不是我们熟知的渗透（osmosis）的现代含义，即水穿过半透膜。呼吸作用逆着浓度梯度的方向，把质子推过一层薄膜，这才是米切尔“化学渗透”的原意。
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1700000449 米切尔的个人经济条件很好，做事又强调实用，所以花了两年时间，把康沃尔郡博德明镇（Bodmin in Cornwall）附近的一座庄园改造成了实验室兼住所，1965年又在那里成立了格林研究所（Glynn Institute）。接下去的20年间，他和几位顶尖的生物能量学家的主要工作就是反复验证化学渗透假说，得到的结果却充满争议。他们之间的个人关系也随之恶化。在生物化学编年史上，这段时期以“氧化磷酸化战争”（ox phos wars，即oxidative phosphorylation的缩写）闻名，“氧化磷酸化”就是指氧气获得电子和ATP合成这两个过程之间的偶联机制。现在也许很难想象，我在前面几页中介绍的各种细节，科学界直到20世纪70年代还一无所知。其中的很多部分，直到现在仍是科学研究的前沿热点。⑩
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1700000451 为什么米切尔的理论如此难以接受？部分原因在干他的理论真的太出人意料了。作为对比，DNA的结构非常有道理，两条单链互为模板，DNA的核苷酸序列又可以为组成蛋白质的氨基酸编码。而化学渗透假说显得极其古怪，米切尔自己的解释听起来更像天外奇谭。我们都知道，生命的本质就是化学。ATP的化学结构就是ADP加磷酸基团，所以几十年来大家都认为，只要有某种活性中间体把磷酸基团传递给ADP，就能合成ATP。细胞中充满了各种活性中间体，只需要找到正确的那一个就好。然而米切尔意外登场，眼中闪着疯狂的光芒，活脱脱一个偏执狂，写着没人看得懂的方程式，高声宣布：呼吸作用根本不是化学反应；大家都在寻找的活性中间体根本不存在；电子流动和ATP合成的偶联机制其实是质子梯度，位于一层不可渗透的薄膜两边，叫作质子动力。难怪他那么招人讨厌！
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1700000455 这真是一段传奇，科学研究真正的运作方式往往出人意料。科学哲学家托马斯·库恩（Thomas Kuhn）关于“范式转变”带动科学革命的观点，在生物学中找到了绝佳的范例。现在，米切尔的理论已经被供奉在历史的殿堂，理论细节的研究已经直至原子水平。1997年，约翰·沃克（John Walker）获得诺贝尔奖，凭借的就是ATP合酶结构研究的巅峰成就。明确复合体I的结构是一项更高的成就，但外行人可能认为这些都是之前剩下的细枝末节，生物能量学不会再有革命性的发现，能与米切尔的理论媲美。有趣的是，当初米切尔构思他的激进理论，并非从呼吸作用的详细机制出发考虑，而是从一个简单得多却又更加深刻的问题着手：细胞（他考虑的是细菌）怎样保持内外的差异？从一开始，他就认为生物与它们的环境通过二者之间的膜紧密联系在一起，不可分割。这也是本书的中心观点。这些基本的生化过程对于理解生命起源和存在的重要性，很少有科学家像米切尔认识得那样深刻。在他发表化学渗透假说的四年前（1957年），在莫斯科的一次生命起源研讨会上，米切尔在演讲中这样说：
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1700000457 我无法脱离环境来思考生命……必须认为二者是同一连续体中旗鼓相当的两相，二者之间的动态联系由膜来维持；膜既隔开生命与环境，又让它们紧密连接。
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1700000459 米切尔这段话的思想内涵，随后衍生出了化学渗透假说。思想本身比处理实际问题的化学渗透理论更富有哲学意味，但我认为二者具有同等的先见之明。在当代研究中，分子生物学的主导地位已经让我们忘记了米切尔对膜的执着，还有对细胞内外环境之间关键连接点的重视。米切尔称其为“向量化学”（vectorial chemistry），即具有空间方向性的化学，其中位置和结构有重大意义。这不是传统思维方式下的“试管化学”（test-tube chemistry），其中所有反应物都在溶液中混合。所有生命都利用氧化还原化学，在膜的两侧制造质子梯度。生物到底为什么这样做？对这一点的思考，现在听起来不像在60年代那样离经叛道，只是因为大家已经听了50年，听多了就算不再蔑视，也熟视无睹了。这些思考显得不再新颖，被封存在教科书中，无人问津。我们早已知道这些观点是正确的，但对于背后更重要的“为什么”，却没有更接近答案。这个问题可以分解成两部分：为什么所有的活细胞都使用氧化还原反应作为自由能的来源？为什么所有细胞都使用跨膜的质子梯度保存这些自由能？我们还可以问得更本质一点：为什么用电子？为什么用质子？
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1700000461 生命就是电子的作用
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1700000463 为什么地球上的生命都利用氧化还原反应？这可能是最容易回答的部分。我们所知的生命是碳基生命，准确地说，生命基于被部分还原的碳元素。做一个简单到可笑的粗略近似（先不考虑生命必需的少量氮、磷和其他元素），生命的“分子式”就是CH2O。如果以二氧化碳为起点（下一章会讨论这个问题），那么要形成生命，就必须演化出从氢气（H2）这样的物质中转移电子和质子到二氧化碳的过程。原则上，电子的来源并不重要，可以来自水（H2O）、硫化氢（H2S），甚至可以来自亚铁离子（Fe2+）。关键是电子必须转移给二氧化碳，而所有这类转移都是氧化还原反应。顺便说一下，前面的“部分还原”，是指二氧化碳没有被完全还原成甲烷（CH4）。
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1700000465 生命是否可以用其他物质取代碳呢？这当然是可以想象的，我们都很熟悉用金属和硅制造的机器人。那么，碳到底有什么特别之处？说实话，很多。每个碳原子可以形成四个强力的化学键，比它在周期表上的同族邻居硅元素形成的键强得多。这些键让碳原子可以连接成变化极为丰富的长链分子，特别是蛋白质、脂质、糖和DNA。硅元素根本无法支持这样的化学多样性。而且，常温下没有类似二氧化碳的气态硅氧化物。我把二氧化碳想象成某种乐高积木，你可以从空气中搜集它们，一块一块添加到其他分子上，每次增加一个碳原子。而硅氧化物呢……你可以试试用沙盖房子。也许会有类似于我们的高级智慧生命，把硅引入为生命的一部分，但还是很难想象生命能以硅元素为基础，从最底层开始自我提升。这并不是说，无限的宇宙中就不可能演化出硅基生命，谁敢如此断言呢？但是从可能性和可预测性（这些正是本书的要点）的角度来看，与碳基生命相比，存在硅基生命的可能性微乎其微。碳不仅更好用，而且在宇宙中的丰度远高于硅。因此再做一个合理的近似：生命就应该是碳基的。
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1700000467 然而，对部分还原碳元素的要求，只是答案的一小部分。对大部分现代生物而言，碳代谢和能量代谢是相当隔离的过程。二者之间的联系是ATP，以及几种活性中间体，比如硫酯类（特别是乙酰辅酶A，acetyl CoA）。但是这些活性中间体并非一定要通过氧化还原反应才能制造。有几种生物依靠发酵作用生存，不过，发酵作用既不古老，能量产出也不高。那么生命开始之时，可能是依靠何种化学反应呢？关于这个问题，从来不乏精彩的设想，其中广为人接受的（也挺吓人的）是氰化物假说。氰化物可以由紫外线作用于氮气和甲烷等气体而形成。这可行吗？我在上一章提过，锆石证据显示，早期大气中并没有多少甲烷。然而这并不意味着它不可能在另一个行星上发生。如果这有可能，那为什么氰化物没有成为生命今天的能量来源呢？下一章我们会回来讨论这个问题。我认为它不太可能，但另有原因。
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1700000469 换个角度考虑这个问题：呼吸作用的氧化还原反应有什么好处？看起来有很多。我们讨论呼吸作用时，要把眼光扩展到人类以外的生物。我们从食物分子中获取电子，通过呼吸链把它们传递给氧气。这个过程中最关键的一点是电子的来源和去向都可以改变。从能量产出角度考虑，食物和氧气反应的效率当然很高，但原理上有更多、更广泛的选择。比如，并不一定需要摄入有机物。我们前面已经谈到，氢气、硫化氢和亚铁离子都是电子供体。只要呼吸链另一端的电子受体是足够强力的氧化剂，它们也可以向呼吸链提供电子。也就是说，细菌可以凭借和人类呼吸作用差不多的蛋白质硬件，来“食用”岩石、矿物或者气体。如果你看见一堵水泥墙上有些部分变了色，那很可能是一片旺盛繁殖的细菌。请好好体会这一点：不论细菌与你的差异有多大，它们都和你依靠同样的一套基本生存设施。
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1700000471 氧气在呼吸作用中也并非必备。很多其他的氧化剂也可以表现得同样好，比如硝酸盐和亚硝酸盐，硫酸盐和亚硫酸盐，还有很多其他选择。这些氧化剂（之所以叫这个名字，就是因为它们的化学性质有点像氧气）都可以从食物或者其他来源夺取电子。无论哪一种，电子从供体到受体的转移都会释放能量，并储存在ATP的化学键中。如果把所有已知被细菌利用的“氧化还原对”（redox couples，即一对能够配合反应的电子供体和受体）开列一个清单，恐怕得有好几页长。细菌不仅可以“吃”石头，甚至能“呼吸”石头。比起细菌，真核细胞在这方面就有点可悲了。整个真核生物域，包括所有的植物、动物、藻类、真菌和原生生物，它们的代谢多样性只相当于一个细菌细胞的全套把戏。
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1700000473 这么多电子供体和受体，其中不少的反应性都并不是很强，这也有助于让生物的选择更加多样。前面我们强调过，所有的生化反应都是自发进行的，必须由周围高度反应性的环境驱动。但是，如果环境的反应性过强，这些反应就会太快、太彻底，就不会有自由能留存下来供生物利用。举个例子，大气中不可能充满气体氟，因为它会立即与所有物质发生反应，很快就会耗尽。但是很多物质能够积累到远超它们自然热力学平衡的程度，原因就是它们反应得非常慢。氧气就是如此，如果给它机会，氧气会与有机物质发生剧烈反应，烧掉地球上的一切。但是氧气的这种暴力倾向被一些幸运而又偶然的化学反应规律所抑制，因此才在大气中稳定存在了亿万年。甲烷和氢气等可以与氧气发生更剧烈的反应（想想“兴登堡”号空难）⑪，但因为同样受活化能障壁（kinetic barrier）的限制，它们才可能在大气中与氧气共存多年，处于动态不平衡状态。还有很多其他物质，从硫化氢到硝酸盐，都是如此。它们可以被合适的条件强制进行反应，反应时会释放很多能量供细胞利用；但是如果没有合适的催化剂，就什么都不会发生。生命巧妙地控制着这些活化能障壁，从而更快地向环境输出熵，比没有生命的“自然”状态快得多。有些人甚至因此把生命定义为“熵制造机”。无论是否恰当，生命之所以存在，确实是因为活化能障壁存在——生命擅长的就是推倒这些障壁。强烈的反应性被压制在活化能障壁的背后：这就是化学为生命留下的一条“生路”。如果化学原理上不存在这么一个空子可钻，生命也许根本不会存在。
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1700000475 许多电子的供体和受体都可溶于水，化学性质稳定，可以无所事事地进出细胞。这些性质意味着热力学原则要求的那种反应性环境，可以被安全地移植到细胞内部，放到那些重要的膜以内。这让为生命供应能量流的氧化还原反应，比热能、机械能、紫外线或者雷电都要容易处理得多。就算是健康安全局也会批准的。⑫
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1700000477 可能有些出乎人们的意料，呼吸作用同时也是光合作用的基础。前面提过，光合作用有好几种不同的形式。无论哪种，太阳能都以光子的形式被一种色素分子（通常是叶绿素）吸收，激发这个分子的一个电子，电子通过一连串氧化还原中心到达电子受体（在光合作用中受体就是二氧化碳）。失去一个电子的叶绿素分子，会从最近的电子供体那里夺取一个补足，供体可以是水、硫化氢或者亚铁离子。与呼吸作用一样，供体是什么物质，原则上并不重要；不产氧光合作用把硫化氢或者铁作为电子供体，留下硫黄或者三价铁为废物。⑬产氧光合作用使用的供体要难对付得多：水；而它排放的废物是氧气。这里的关键在于，所有这些类型的光合作用都明显是从呼吸作用演变而来。它们使用同样的呼吸蛋白，同样的氧化还原中心，同样的跨膜质子梯度，同样的ATP合酶，整套工具全都一样。⑭唯一真正的不同，是光合作用发明了一个新的色素分子：叶绿素。不过叶绿素也不是凭空出现，而是与血红素（haem）有很近的亲缘关系。后者也是色素分子，存在于很多古老的呼吸蛋白之中。光合作用直接利用太阳能，深刻改变了整个世界，但从分子角度来看，它不过是让电子更快地流过呼吸链而已。
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1700000479 所以，呼吸作用最大的优势在于它的灵活多变。基本上任何一种氧化还原对，都可以被用在呼吸链上产生电子流。从铵根离子获取电子的蛋白质，跟从硫化氢那里获取电子的蛋白质相比可能稍有不同，但它们总是同一主题下的变奏曲，彼此高度相似。同样，在呼吸链的另一端，向硝酸盐或亚硝酸盐传递电子的蛋白质，与向氧气传递电子的蛋白质并不完全一样，但总有亲缘关系。它们的相似程度很高，可以互相替换工作。因为这些蛋白质都是同一个操作系统下的嵌入式组件，可以混合、搭配使用，适应任何一种环境。它们不仅在原理上可以互换，实际上也真的可以随便换来换去。过去几十年的研究发现，水平基因转移（几个基因组成的“小包”从一个细胞传给另一个，就像给点零钱）在细菌和古菌中非常普遍。而编码呼吸蛋白的基因，正是这种横向转移中交换得最频繁的一种。生物化学家沃尔夫冈·尼奇克（Wolfgang Nitschke）把这些基因称为“氧化还原蛋白工具包”。您是否刚刚搬到一个富含硫化氢和氧气的环境，比如一个深海热液喷口？没问题，请拿好这些必备基因，兄弟，它们会让你如鱼得水。这位女士，您的氧气用完了吗？试试亚硝酸盐！别担心，从这里拿一套亚硝酸盐还原酶，插入您自己的基因组就可以搞定！
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1700000481 所有这些特性都意味着，氧化还原化学对宇宙其他地方的生命也应该非常重要。我们可以设想其他形式的能源，但还原碳元素需要氧化还原反应；再加上呼吸作用的诸多优势，我们不难理解地球生命为什么使用氧化还原反应提供能量。然而，呼吸作用的具体机制：跨膜的质子梯度，完全是另一回事。呼吸蛋白可以通过水平基因转移扩散，还可以在任何环境中混搭工作，很大程度上是因为它们都基于共同的操作系统：化学渗透偶联。然而氧化还原反应没有什么明显的理由必须跟质子梯度搅在一起。米切尔的理论之所以遭到排斥，“氧化磷酸化战争”会持续这么久，部分原因就在于氧化还原反应和质子梯度之间缺乏明确的联系。过去的半个世纪，我们积累了很多生命如何利用质子的知识。但除非弄明白生命为什么要利用质子，否则我们就很难去解释地球生命的其他特征，或者预测宇宙中其他地方的生命演化历程。
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1700000483 生命就是质子的作用
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1700000485 化学渗透偶联的演化过程是一个谜。所有生命都使用化学渗透偶联，意味着它在演化史的极早阶段就已出现。如果它是后来才演化的，就很难解释为什么它会在生命中完全普及，以及是怎么做到的——为什么质子梯度会完全取代其他一切机制。在生物界，这样的完全普遍性非常罕见。所有的生命都使用同一套遗传密码（同样，有极少数例外，而且从反面证明了规律）。某些基本的生物信息处理流程也是通用的，比如DNA先转录成RNA，RNA再通过细胞中的纳米机器核糖体转译成蛋白质。但是，这个流程在细菌和古菌之间的差异大得惊人。前面说过，细菌和古菌是原核生物的两大域，它们没有细胞核，也缺乏复杂（真核）细胞的全套高级装备。从外观上看根本无法分辨细菌和古菌；但是从生物化学和基因遗传机制方面看，这两个域可谓分明。
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1700000487 以DNA复制为例，很多人可能认为这个机制对生命来说，应该与遗传密码一样基础。然而实际上，细菌与古菌DNA复制的机制细节完全不同，包括几乎所有参与的酶。还有，细菌和古菌细胞壁（保护脆弱细胞的坚硬外壳）的化学成分也完全不同。细菌和古菌的发酵反应生化路径也有很大差异。甚至二者细胞膜的生物化学成分都不一样。细胞膜对化学渗透偶联至关重要，化学渗透偶联的研究甚至有个别名，叫作“膜生物能量学”。也就是说，隔离细胞内外的屏障，以及复制遗传物质的机制，在演化中都没有严格保存下来。对细胞来说，还有什么比这些更重要呢！看来，化学渗透偶联的重要性远甚于所有这些有差异的特征，因为它更普遍。
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1700000489 这些深刻的差异，让人不禁把疑问转向二者的共同祖先。假设它们共有的特征来自共同祖先，差异的特征则是两个分支后来独立发展的，那么，这个共同祖先该是一个什么样的细胞呢？这东西简直没有逻辑可言。粗看起来它像是细胞的幻影，有些地方像一个现代细胞，从另外的角度看……它到底是什么呢？它会把DNA转录成RNA，会用核糖体转译蛋白质；它有ATP合酶，也能进行一些氨基酸的生物合成——但是除了这些，两大类生物之间就没有什么共同点了。
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1700000491 再考虑膜的问题。膜的生物能量是普遍通用的，但膜本身却不是。有人设想这个“最后共同祖先”可能有细菌式的细胞膜，而古菌为了适应某种环境将其替换，可能是因为它的“新”膜更适应高温环境。表面上这个假设讲得通，但它有两个大问题。首先，大部分古菌并不是超嗜热菌（hyperthermophiles）。大多数古菌生活在温和的环境中，古菌型的细胞膜脂质在这种环境中并没有明显的优势，很多种细菌反而在高温热泉中活得很滋润。它们的细胞膜对付高温环境完全没问题。在几乎所有的环境中，细菌和古菌都能比邻而居，经常还有密切的共生关系。那么，为什么其中一群细胞要自找麻烦，某一次“突发奇想”替换了所有的细胞膜脂质？既然更换细胞膜是可行的，生物又总在适应新环境，那么为什么我们没有在其他场合发现它们全面更换细胞膜脂质呢？这样做总比从头开始发明一套容易得多吧？还有，为什么生活在热泉中的细菌没有获得古菌型的细胞膜脂质呢？
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1700000493 第二点更说明问题。细菌与古菌的细胞膜存在一个主要差异，而且似乎完全是随机产生的。细菌细胞膜使用的是甘油的一种立体异构体，古菌则使用另一种，两者互为镜像。⑮即使古菌真的是为适应高温环境而替换了所有的细胞膜脂质，也实在没有任何理由用一种甘油取代另一种甘油。这纯粹有悖常理。更何况，用来制造左旋型甘油与制造右旋型甘油的两种酶，彼此毫无关系。从一种异构体换成另一种，首先需要“发明”一种新的酶（来制造新的异构体），然后要全面（也就是从基因开始）清除旧版本的酶（其实它完全能正常工作），虽然这个新版甘油没有任何演化优势。我反正没法接受这种逻辑。可是，如果实际情况不是一种脂质完全取代另一种，那么最后的共祖到底拥有哪种细胞膜呢？它的细胞膜一定跟所有的现代细胞膜都非常不同。为什么？
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