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问题在于，维持品质的代价取决于突变线粒体的数量。突变线粒体越多，代价就越高。单亲遗传的好处也与突变线粒体的数量有关，但是趋势正好相反。突变线粒体越少，好处就越小。换言之，单亲遗传的代价和好处并不是固定不变的，而是随着种群中突变线粒体的数量而改变；而这个数量本身，经过几代单亲遗传就会下降（图 29）。我们发现，这三种模型中，单亲遗传确实都会提高种群的品质；但是单亲遗传的基因一旦在种群中传播，它的好处就开始减少，直到被缺点抵消为止。最主要的缺点就是单亲遗传的细胞只能与种群中的一部分细胞交配。当单亲遗传细胞在种群中占到约20%的比例时，优缺点就会达到平衡。如果提高线粒体的突变率，平衡点的单亲遗传细胞占比可以上推到50%左右。但是与此同时，种群中的另一半细胞仍在内部互相交配；如果说有什么结果，就是会演化出三种性别。总之，线粒体遗传无法驱使生物演化出两种性别。单亲遗传可以增加配子之间的多态性，改善种群品质；但是，光凭这种优势并不足以左右生物交配型的演化。
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这个结果直接否定了我自己提出的假说，一时让人很难接受。我们继续尝试了各种能想到的调整，希望能得出更符合假说的结果。但我最终不得不承认，在各种可能的现实环境下，单亲遗传的突变基因都无法驱使生物演化出两种交配型。交配型一定是因为别的原因而演化出现的。⑫即便如此，单亲遗传是现实的存在。如果我们无法解释它，那只可能是我们的模型出错了。实际上，我们的研究显示，如果两种交配型（出于其他原因）已经存在，那么在某些条件下，单亲遗传突变基因会在种群中趋于固定。条件就是细胞内有大量线粒体，且线粒体基因的突变率很高。这个结论似乎无懈可击，而且我们的解释更符合自然界中非单亲遗传的例外生物。还有，所有多细胞生物（包括人类）的线粒体都是单亲遗传。这让我们的理论面对多细胞生物更显得正确，因为多细胞生物的细胞普遍拥有大量线粒体，而且突变率更高。
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这是一个很好的例子，证明了群体遗传学采用数学工具的重要性：任何科学假设，必须用尽可能规范的方法进行检验。在上面的实例中，规范的模型计算清楚显示，除非已经先有两种交配型存在，否则单亲遗传无法在种群中传播至固定状态。这是我们所能得到的最严谨的证明。不过，这个结果也算不上全盘否定。交配型和“真正的性别”（即雌性与雄性个体有非常明显的不同），二者之间的差别相当模糊。许多植物和藻类既有交配型也有性别。也许我们对性别的定义还不够精准，我们真正应该考虑的，是“真正的性别”的演化，而不是两种个体外形完全相同的交配型的演化。会不会是单亲遗传促成了动物与植物不同性别之间的明显差异？如果是这样，交配型的出现可能是基于其他原因，但真正的性别的演化，仍然可能由线粒体遗传推动。坦白说，这个逻辑听起来很薄弱，不过仍然值得一试。这项研究的结论否定了我们自己从前的理论，但恰恰是因为我们没有从通常的预设条件出发，即认为单亲遗传是普遍存在的现象。这种严格的推论方式最后得出的结论不是我们所期待的，但另有启发意义。
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不朽的种系，无常的肉体
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动物有非常多的线粒体，我们使用它们提供能量，来支持我们高能的生活方式，这导致我们的线粒体有很高的突变率。对吗？既对也不对。我们的每一个细胞中都有数百到数千个线粒体。我们并不确知它们的突变率（直接测量很困难），但确实知道在很多代的时间跨度上，线粒体基因的演化速度比核基因快10～50倍。这意味着，单亲遗传在动物身上很容易达到固定。根据我们的模型，单亲遗传在多细胞生物中确实更容易固定。这些都在意料之中。
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但若是把我们自己作为典型的动物考虑，则很容易被误导。最早出现的动物和我们大不一样：它们的形态类似于海绵或者珊瑚，是固着型的滤食动物，不会四处移动（至少在成年阶段不会）。它们的细胞没有很多线粒体也在意料之中，线粒体基因的突变率也很低，可能比核基因的突变率更低。这些材料就是博士生阿鲁纳斯·拉齐维拉维修（Arunas Radzvilavicius）的研究起点，他是又一位被生物学中的重大问题吸引的物理学家。身边有这么多跨界的优秀人才，我不禁会想：物理学中最有趣的问题，是否现在都出现在生物学领域？
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阿鲁纳斯认识到，多细胞生物普通细胞的分裂效果与单亲遗传相似，它们都会增加细胞之间的多态性。为什么呢？因为细胞每分裂一轮，就会把线粒体群随机分配给两个子细胞。如果这些线粒体中出现少数突变，那么完全平均分配突变线粒体的概率会非常低。实际情况应该是，其中一个子细胞分到的突变线粒体比另一个多。这个机制重复作用，经过很多轮细胞分裂之后，最终增加了细胞之间的多态性。某些曾曾曾孙细胞，会比其他细胞累积更多的突变线粒体。这是好是坏，取决于具体是哪些细胞累积了损坏的线粒体，以及累积的数量。
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以海绵为例。它们全身每个细胞都很相似，没有大脑或肠这类特化的组织。如果把一只活海绵切成若干小块（请勿在家中尝试），这些碎片都可以自行再生。海绵有这样的能力，是因为它几乎全身到处都有干细胞。干细胞既可以发育成新的生殖细胞，也可以发育成新的体细胞。从这个角度看，海绵就像是植物：它们都不会在发育之初先把特化的生殖细胞隔离储藏起来。相反，它们会使用散布在很多组织中的干细胞来产生配子。这两种发育方式的差异非常关键。人类在胚胎发育之初就已经把专门的生殖细胞藏好，哺乳动物通常绝不会用肝脏中的干细胞来制造生殖细胞。但是，海绵、珊瑚和植物却可以从很多不同的身体部位长出新的性器官，制造新的配子细胞。过去有不少针对这种差异的科学解释，大都基于细胞之间的竞争，都不太令人信服。⑬阿鲁纳斯则发现，这些生物都有一个共同点：它们细胞中的线粒体数量都很少，突变率也很低，少数发生的突变也能通过分离（segregation）剔除。具体运作方式如下。
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我刚刚说过，多轮分裂会增加细胞之间的多态性。生殖细胞同样如此。如果生殖细胞在胚胎发育之初就被藏匿起来，那么它们之间不会有多大的差异，因为只经历了少数几次细胞分裂，多态性不会很高。但是如果从成体组织中随机选择干细胞发育成生殖细胞，它们之间的差异就会大得多（图30）。多次细胞分裂让某些生殖细胞比其他细胞累积了更多突变，有些细胞会接近完美，另一些糟糕得可怕。这正是自然选择所需要的：可以淘汰糟糕的细胞，只让好的细胞存活下去。经过很多代后，生殖细胞的质量会越来越好。所以从成体组织中随机选择生殖细胞，比在发育早期就把它们“雪藏”起来效果更好。
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图30 随机分离会增加细胞之间线粒体的多态性
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如果一个细胞开始有不同类型的线粒体混合群体，这些线粒体先倍增，后在细胞分裂时大致平均分配给两个子细胞，那么每一轮细胞分裂中，子细胞分到的线粒体类型比例会略有不同。差异会随着一代代的延续而持续放大，因为每个子代分到的线粒体种群彼此之间的差异越来越大。如果图中右侧那些最终形成的子细胞成为配子，那么多次细胞分裂就会增加配子间的多态性。其中有些配子非常优秀，另一些则非常糟糕，这样会增加它们在自然选择下的能见度，达成和单亲遗传一模一样的效果，是一件好事。反之，如果图中右侧的子细胞将来成为新组织或新器官的祖细胞（progenitor），那么多态性的增加就是灾难性的。因为这样有些组织会运作良好，但另一些组织会存在缺陷，损害生物个体作为一个整体的品质。降低组织祖细胞之间多态性的方法之一，是增加合子细胞中的线粒体数量，这样一开始线粒体分配的基数会大得多，减少子代的随机差异。这可以通过增大卵子的尺寸和容量来实现，最终形成异配生殖（anisogamy，即很大的卵子，很小的精子）。
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因此，增加多态性对种系的品质来说是有利的，但是对成体的健康，很可能是毁灭性的打击。坏的生殖细胞会被自然选择剔除，留下好的去播种下一代。但是坏的干细胞会发育成有缺陷的组织，很可能无法支持个体的生命。生物作为整体的品质，取决于品质最差的器官。如果我心脏病发作，那么肾功能的好坏就没有意义，因为全身的健康器官都会随着其他关键部分的死亡而死亡。所以，增加一个生物线粒体的多态性既有好处也有坏处。对种系的好处，可能会被对个体的坏处抵消，抵消的程度取决于组织的数量和突变率。
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一个成体有越多的组织，就越有可能在某个关键组织中累积最糟糕的线粒体。相反，如果某个生物只有一种组织，那就不成为问题，因为不存在组织间的依赖性，不会有关键器官损坏危及整个个体的生存。所以，对那些只有一种组织的简单生物来说，增加多态性毫无疑问会带来优势。它对种系有好处，同时对身体又没有多少坏处。因此我们可以预测，最早出现的动物因为线粒体突变率低，组织分化也很少，所以线粒体应该是双亲遗传，生殖细胞也没有进行隔离。然而，当早期动物变得更加复杂，分化出多种组织，体细胞的多态性增加，成体的品质就会受到灾难性的影响，因为这样会不可避免地产生好组织和坏组织，就像刚才举到的心脏病的例子。为了增进成体的品质，线粒体的多态性必须减少，这样所有的新生组织才能接收到相似的、大致运作良好的线粒体。
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要降低成体组织的多态性，最简单的办法是从一开始就让卵子具有更多的线粒体。根据统计学原理，如果把规模很大的线粒体初始种群分给好几个接受者，那么接受者之间的差异会比较小；如果初始种群很小，靠不断倍增复制再分给同样数目的接受者，接受者之间的差异会比较大。结论就是，增加卵子的体积、塞进更多的线粒体，会大有好处。根据我们的计算，一个导致卵子变大的基因会在简单的多细胞生物种群中迅速散播，因为它可以降低成体组织间的多态性，抹平灾难性的组织功能差异。另一方面，多态性的降低对配子没有好处，因为这样它们会变得彼此更加相似，对自然选择作用的“能见度”就会降低。这两种截然相反的倾向，如何才能调和？很简单！只需要两个配子中的卵子增大体积，另一个缩小体积成为精子，两个问题就都解决了。巨大的卵子降低了组织之间的多态性，增进成体的品质；而精子的线粒体被排除在受精卵之外，形成单亲遗传，结果是双亲中只有一方能把线粒体传下去。之前我们讨论过，线粒体的单亲遗传可以增加配子之间的多态性，可以增进它们的品质。对有多种组织的生物而言，从最简单的起点出发，就会倾向于演化出异配生殖（即外形差异很大的配子结合生殖，例如精子与卵子），同时伴随着线粒体的单亲遗传。
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我要再强调一次，前面的种种推论，前提都是线粒体的突变率很低。对于海绵、珊瑚和植物来说，这是实际情况；但对于更“高等”的动物来说并非如此。如果线粒体突变率增高，又会发生什么呢？推迟制造生殖细胞的好处现在就没有了。我们的模型显示，这种情况下线粒体突变会快速累积，后期形成的生殖细胞中会充满线粒体突变。正如遗传学家詹姆斯·克罗（James Crow）的调侃：“人类种群中最大的突变风险，来自生育能力尚存的老男人。”幸好，单亲遗传让男人的线粒体根本不会传给下一代。在高突变率的条件下，我们发现造成生殖细胞早期隔离的基因会在种群中广泛传播：在发育早期就把生殖细胞储存起来，让雌性配子处于雪藏状态，限制线粒体突变的累积。其他可以降低生殖细胞突变的适应性变化，也会受到自然选择的青睐。我的同事约翰·艾伦就发现，事实上雌性生殖细胞的线粒体像是被关掉了。早在胚胎发育时期，线粒体就被深藏在卵巢中的初级卵母细胞内，连同细胞一起被隔离。艾伦一直认为卵子中的线粒体是作为遗传“模板”存在，处于不活动状态，突变率较低。对于生活节奏快、线粒体多且突变率高的现代动物而言，我们的模型支持艾伦的观点。但是对于生活节奏缓慢的动物祖先，或者植物、藻类和原生生物这些更广的类群，这就不再成立。
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所有这些有什么意义呢？其意义相当惊人：仅凭线粒体的变异问题，就足以解释多细胞生物中异配生殖（精子和卵子）、单亲遗传和种系的演化，以及雌性生殖细胞在发育早期被隔离的原因。这几点共同形成了雌雄两性各种差异的基础。简而言之，线粒体的遗传问题造成了两性之间绝大多数的真正差异。不同细胞线粒体之间的自私冲突可能也有一些影响，但并不是必要条件。种系－体细胞之间的差异演化，并不需要考虑线粒体的自私冲突就可以解释。重要的是，我们的模型推演出来的演化事件顺序，并不像我一开始预测的那样。我原先认为，线粒体单亲遗传应该是最古老的的状态，然后才演化出种系；而精子和卵子的演化是与两性分化联系在一起的。但我们的模型显示，最早的状态是线粒体双亲遗传，接下来出现的是异配生殖（出现了精子与卵子），然后才是单亲遗传，最后才是种系。这个修正后的演化顺序正确吗？不管哪一个版本，我们能够用来验证的信息都非常少。但这是一个明确的、可以验证的预测，我们很想付诸实验。首选的实验生物就是海绵和珊瑚。二者都有精子与卵子，但都没有隔离的种系。如果我们不断选择线粒体突变率高的个体，它们会发展出隔离的种系吗？
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本章结束前，请再考虑几点深远的影响。为什么线粒体的突变率会变高呢？当生物活动增加，细胞和蛋白质的物质周转量随之增加，就会影响突变率。发生在寒武纪大爆发前夕的海洋充氧事件，催生了活跃的两侧对称动物（Bilateria）。它们有更强的活动能力，会造成线粒体突变率的升高（这可以通过种系发生学的测量来比较）。这会迫使这些动物隔离出专门的种系。这就是“不朽”的种系与寿命有限的体细胞在演化上的分歧点，同时也是死亡的起源。死亡是身体预先计划好的、命中注定的终点。种系的不朽在于它们可以不断分裂下去，既不会衰老，也不会死去。每一代生物都会在发育早期隔离存储一部分生殖细胞，作为下一代的种子。个体的配子细胞有可能受损，但每一代婴儿出生时都是崭新稚嫩的，这意味着只有生殖细胞具备永生不朽的潜力，就像海绵之类的生物从一小片组织重新发育成个体的能力。一旦这些特化的生殖细胞被藏匿起来，身体的其他部分就可以为了其他的专门用途而各自特化，不再因为需要在组织中保存永生的干细胞而受到限制。结果就是首次出现了不能自我再生的组织，比如大脑。这就是可丢弃的肉体。这些组织寿命有限，可以使用多久取决于这个生物需要多少时间才能繁殖下一代。这又取决于生物多快能长到性成熟、发育速度和预期寿命。性与死亡之间的权衡折中开始运行，而这正是衰老的根源。我们会在下一章详细讨论衰老问题。
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在本章中，我们探讨了线粒体对真核生物的影响，其中一些影响至为深远。我们提出的中心问题是，为什么所有真核生物演化出的一系列共同特征，从未在细菌和古菌身上出现过？在上一章中，我们介绍了原核生物如何受制于它们的细胞结构，特别是需要基因在现场控制呼吸作用造成的限制。获得线粒体后，真核生物的选择场景就彻底改变了，它们的体积和基因组大小都可以扩张4～5个数量级。触发这种剧变的关键是两个原核生物之间的内共生作用，一个极其罕见的孤立事件。它的后果非常严峻，但又可以预测。严峻之处在于，缺少细胞核的细胞，会受到内共生体释放的DNA和基因寄生物的猛烈攻击；可预测性在于，宿主细胞每一阶段的反应，包括细胞核、有性生殖、两种性别和种系的演化，都可以在常规的演化遗传学框架内理解，尽管起点并不常规。本章中提出的某些观点或许会被证明是错误的，比如我提出的两性演化假说。但从中收获的更深入的理解，其意义之丰富远超我当初的想象：涵盖了种系和体细胞的分化，以及性和死亡的起源。我们通过严谨的数学模型挖掘出的生命逻辑，既美妙迷人，又有可预测性。宇宙中其他地方的生命向复杂性演化时，也应遵循相似的轨迹。
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以这个视角看待整整40亿年的生命史，线粒体就处在真核生物演化的中心。近年来的医学研究也逐渐采纳了类似的观点：线粒体在控制细胞死亡、癌症、退行性病变⑭、生育力，以及其他许多方面发挥着重要作用。我主张把线粒体放在生理学研究的中心地位，可能会让一些医学研究者不满，认为我视野狭隘：在显微镜下观察任何一个人类细胞，你都可以看到一群奇妙的细胞组件，线粒体虽然重要，也只是其中之一。然而，演化的视角和人类不一样。对演化而言，线粒体和宿主细胞在复杂生命的起源中是对等的伙伴。所有真核生物的特征，所有的细胞生理，都源于这一对伙伴之间绵延不断的角力与合作，至今仍在继续。在本书的终章，我们将探讨它们之间的互动如何影响我们的健康、生育力和寿命。
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① 最早由德国遗传学者理查德·戈尔德施密特（Richard Goldschmidt）提出的演化假说，他认为循序渐进的微步演化无法弥合微演化（microevolution）和大演化（macroevolution）之间的鸿沟。该假说认为，演化转变是由大演化促使的大步变化所致。——编者注
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② 我并不认为是氧气浓度的上升促使动物演化出现（第一章讨论过这个问题），而是认为氧气令大型动物的行为变得更加活跃。对能量限制的突破，促进了很多种类的动物发生多系辐射演化。然而动物在寒武纪大爆发之前，在前寒武纪末期氧气含量大幅上升之前，就已经演化出现。
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