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1700001559 当然,移除功能不足的细胞,只有在能够通过干细胞分化来替换它们的情况下,才能改善组织的整体功能。对神经和肌肉细胞来说,一个很大的问题是它们不可替换。神经元怎么可能被替换呢?我们所有的人生经验都记录在大脑的神经突触网络之中,每个神经细胞可以形成多达一万个不同的突触。如果这个神经元死于凋亡,它的突触连接就永远消失了,与这些突触连接有关的所有经验与人格也将不复存在。所以,神经元是无可替代的。实际上,所有终末分化(terminally differentiated)⑦的组织都无法替换,虽然原因不像神经组织那么明显。正是因为生殖细胞和体细胞存在根本差异,这些组织才有可能存在。自然选择的全部意义就在于留下后代。与大脑很小但可以替换的情况相比,生物的大脑很大但不可替换能留下更多的健康后代,那当然它们就会繁衍兴盛。只有当生殖细胞与体细胞存在根本差异时,自然选择才能这样运作。但这也意味着肉体成了用完即弃的载体,寿命有限。最终,那些无法满足自身代谢需求的细胞会终结我们的生命。
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1700001561 这就是为什么代谢率至关重要。给定线粒体的能量输出不变,代谢率较快的细胞更容易出现供给不足。不只是线粒体疾病,正常的衰老或者老年病都更倾向于影响代谢需求最高的组织,以及代谢需求更高的性别。雄性的代谢率较快(至少哺乳动物是如此),如果线粒体有遗传缺陷,通常都会在代谢需求更高的性别——也就是雄性身上暴露出来。很多线粒体疾病确实在男性身上更常见:以莱伯氏遗传性视神经萎缩症为例,男性的发病率比女性高5倍;帕金森病很大程度上也与线粒体有关,男性的发病率比女性高2倍。当受到线粒体-核不兼容的影响时,雄性受到的影响比雌性更严重。原先独立繁殖的两个动物种群如果进行远系杂交并产生了这种不兼容(即杂种衰退),那么杂种衰退在代谢率较高的性别中最明显;在这个性别身上,又以代谢率最高的组织受到的影响最为严重。又一次,从所有复杂生物都需要两个基因组的基础事实出发,通过推论预测了这些后果。
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1700001563 以上的探讨,为霍尔丹法则提供了一个简单明快的解释:代谢率最快的性别,最容易发生不育或者无法成活。不过,这种解释正确吗?抓住本质了吗?一种观念可能本身是正确的,但对于解决问题却无足轻重,这个解释与霍尔丹法则的其他原因也没有任何冲突。这绝不是说代谢率是唯一的原因,不过,它是不是重要因素呢?我认为是的。温度升高确实会加剧杂种衰退,这一点为很多研究者熟知。例如,谷物害虫赤拟谷盗(Tribolium castaneum)与近亲物种弗氏拟谷盗(Tribolium freemani)杂交,在正常的培养温度29℃下,杂种后代都很健康。但如果把温度提高到34℃,杂种后代中雌虫(在这个例子中,雌虫是高代谢率性别)的腿和触角都会发生畸形。这种对温度敏感的发育缺陷很普遍,经常还会导致特定性别不育,从代谢率的角度出发非常容易理解。对能量的需求超过了一定阈值,某些特定的组织就会开始衰竭。
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1700001565 这些特定组织往往也包括性器官,特别是终生都在制造精子的雄性性器官。植物中有一个很有意思的例子:细胞质雄性不育。大部分开花植物都是雌雄同株,但是很大一部分植株都表现出雄性不育的症状,造成了实际上的两种“性别”:一种是真正的雌雄同株,另一种是(雄性不育的)雌株。这是由线粒体造成的,通常都以自私冲突的理论解释。⑧但是,分子生物学的研究数据表明,雄性不育很可能只是反映了代谢率的问题。牛津大学的植物学家克里斯·利弗(Chris Leaver)指出,向日葵发生细胞质雄性不育的原因,在于线粒体中ATP合酶一个亚基的编码基因出现突变。基因出现了一个重组错误,影响了ATP合酶的一小部分(不是整个酶,这一点很重要),结果是降低了ATP合成的最高速率。对于绝大多数组织这个突变的影响可以忽略不计;但是植物的雄性生殖器官花药却会退化,因为构成花药的细胞线粒体释放细胞色素c,随后死于凋亡,过程与人类的细胞凋亡一模一样。这样看来,向日葵的所有组织中,花药是唯一代谢率高到能够触发退化的组织。只有在花药组织中,带有那个突变的线粒体才会跟不上代谢需求。结果就是雄性不育。
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1700001567 类似的现象也存在于果蝇身上。我们可以用技术把细胞核从一个细胞转移到另一个细胞,构建胞质杂合细胞(cybrid)。这种细胞的核基因组大致相同,但是线粒体基因各不一样。⑨以卵子为实验对象,可以制造出核基因完全相同,但线粒体基因来自近亲种的果蝇胚胎。因为线粒体基因不同,这些胚胎的发育结果会有很大的差异。最好的情况是,新生果蝇没有任何不正常;最糟糕的组合则会出现雄性不育(果蝇的雄性是异形配子)。有趣的是那些中间型,表面上看起来没什么问题,但是,仔细考察不同器官的基因表达,就可以发现这些中间型的睾丸不正常。雄性果蝇的睾丸以及其他附属性器官中,超过1,000个基因都增加了表达。具体发生了什么,我们还没有完全理解;但我认为最简单的解释是,这些器官无法应对代谢需求。它们的线粒体基因与核基因并不完全匹配。睾丸中的细胞有很高的代谢需求,所以承受着生理压力;这种压力导致基因组的很大一部分都做出了反应,加强基因表达。与植物的细胞质雄性不育类似,只有代谢需求无法满足的性器官受到了影响,而且只出现在雄性身上。⑩
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1700001569 如果是这样,那为什么鸟类中受到影响的是雌鸟呢?原理大致相同,但有一些微妙的差异。在猛禽等少数鸟类中,雌鸟的体形比雄鸟大,所以应该生长得更快。但并非所有鸟类都是这样。密特沃克的早期研究显示,鸡的卵巢在刚开始发育的一星期内长得比较慢,但之后会长得比睾丸快。这种情况下,理论预测雌鸟应该会出现不育而非死亡,因为只有性器官长得较快。但是事实并不符合预测。适用于霍尔丹法则的鸟类一般都会死亡,而非不育。我对此一直迷惑不解,直到2014年看到一篇研究霍尔丹法则作用于鸟类的论文,才豁然开朗。这篇论文是研究鸟类性选择的专家杰夫·希尔(Geoff Hill)发给我的。希尔指出,有几个编码鸟类呼吸蛋白的核基因位于Z染色体(鸟类中的情况是,雄鸟有一对Z染色体;雌鸟有一条Z染色体和一条W染色体,所以鸟类中的雌性才是异配性别)。为什么这很重要呢?因为雌鸟只有一条Z染色体,这些重要的呼吸蛋白基因只从父亲的配子那里继承了一份拷贝。如果母亲的交配对象不合适,那么雌性后代的线粒体基因很可能与父亲的核基因不匹配——而这些基因只有一个版本。杂种衰退可能立即发生,而且后果严重。
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1700001571 希尔提出,这种基因配置要求雌鸟必须精心挑选交配对象,否则会付出惨痛的代价(雌性后代死亡)。这反过来又可以解释雄鸟醒目的羽毛花纹和鲜艳的颜色。希尔认为,雄鸟羽毛的具体花纹模式展示了不同的线粒体类型,花纹清晰的界线表明了线粒体DNA的明确界限。雌鸟本能地利用这些花纹作为判断兼容性的参考。然而,类型合适的雄鸟,仍然有可能品质不佳。希尔还认为,羽毛颜色的鲜艳程度反映了线粒体的功能,因为大部分色素都由线粒体合成。羽色鲜艳的雄鸟一定有最好的线粒体基因。目前,希尔的假说没有获得多少证据支持,但它能让我们感受到:对线粒体-核基因相互适应的需求在生命界可能很普遍,影响各种生理现象。复杂生命需要两个基因组协同工作,从这一点出发可以解释很多看似没有关联的演化难题,比如物种的起源、性别的发育,甚至雄鸟鲜艳的羽色。真是令人充满期待。
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1700001573 可能还有更深刻的意义。线粒体-核不兼容会让生物受到惩罚,但即使配合良好,也一样要付出代价。不同物种的收益和代价平衡点也应该不同,这取决于它们对有氧呼吸的需求。我们接下去会发现,这实质上是健康与生殖力之间的取舍权衡。
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1700001575 死亡的门槛
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1700001577 想象你能飞翔。以单位体重比较,你的输出功率两倍于全力奔跑的猎豹;你是力量、轻巧和有氧代谢能力的最佳组合。如果你的线粒体不是接近完美状态,就根本飞不起来。考虑一下,你用于飞行的肌肉是如何分配空间的。你当然需要很多肌原纤维,它们由粗肌丝与细肌丝构成,可以实现肌肉收缩。肌肉的力量取决于截面积,就像缆绳的粗细;所以,肌肉中肌原纤维越多,你就越强壮。但与缆绳不同,肌肉收缩消耗ATP。要能持续收缩肌肉超过一分钟以上,你就需要运动肌肉自身合成ATP,也就是说肌肉细胞中必须要有线粒体。线粒体会占用一些本来可以用来堆放肌原纤维的空间。线粒体还会消耗氧气,所以需要大量的毛细血管来运送氧气和移除废物。在用于有氧运动的肌肉中,最优化的空间分配大概是肌原纤维、线粒体和毛细血管各占1/3。人类、猎豹和蜂鸟(在所有脊椎动物中,蜂鸟的代谢率最高)都是这样配置的。关键在于:光靠堆积线粒体无法提升功率。
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1700001579 基于上面的分析,鸟类若要产生足够的功率维持长时间的飞行,唯一的办法就是拥有某种“超能线粒体”,它的单位表面积能在单位时间内产生比“普通”线粒体更多的ATP。从食物到氧气的电子流一定要够快,才能快速泵出质子,快速合成ATP,才能维持超高的代谢率。演化的每个环节都必须经过严格的自然选择,每个呼吸蛋白的最高反应速率都会加快。这些速率可以测量出来,我们发现鸟类线粒体中酶的反应速率确实比哺乳动物更快。然而我们知道,呼吸蛋白都是嵌合体,组成它们的蛋白质亚基由两个不同的基因组编码。要支持快速的电子流,自然选择就必须非常严格,才能形成线粒体-核相互适应得臻于完美的两个基因组。肌肉对有氧呼吸的要求越高,对相互适应的选择就必须越严格。基因组配合不佳的细胞必须通过凋亡淘汰。我们已经知道,最合适执行这种选择的时机就是胚胎发育期。理论上,如果鸟类胚胎的基因组配合不佳、不足以支持飞行,那么尽早终止胚胎发育才是正确的选择。
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1700001581 但是到底要不匹配到什么程度,才算不匹配?到底多坏才叫坏?应该有某个临界点,一旦越过,细胞凋亡程序就会启动。匹配不良超过了临界点,嵌合式呼吸链中的电子流就不够快,无法支持飞行。这些细胞乃至整个胚胎,都会凋亡。反之,匹配程度若在临界点之下,电子流就够快,那么两个基因组一定配合良好,细胞以及胚胎也就不会自杀,发育可以持续进行,一只健康的雏鸟就会诞生。它的线粒体已经通过出厂测试,盖上了质检合格章。⑪关键在于,“合格”的标准必须随用途的不同而有所差异。如果用于飞行,那么基因组之间的匹配必须接近完美。拥有强大有氧代谢能力的代价,就是低生殖力。假如用途的要求没有飞行那么高,就会有更多的胚胎存活,但为了适应飞行功能,它们就必须牺牲。我们甚至能从线粒体的基因序列中看到这种机制的运作后果。鸟类线粒体基因序列的改变速度,比绝大多数哺乳动物更慢(但蝙蝠除外,因为和鸟类一样,它也要面对飞行的要求)。不会飞的鸟类没有这样的限制,基因序列的改变速度就比较快。原因在于,大部分鸟类的线粒体基因序列早已是适应飞行的完美状态。这种理想状态中的基因如果发生突变,很难被苛刻的标准容许,所以通常都被自然选择淘汰。如果大部分改变都被淘汰,剩下的当然是相对不怎么改变的序列。
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1700001585 如果我们把目标放低一点呢?假设我是一只大鼠,没有飞翔的野心。对我来说,让自己的大部分后代为追求完美的标准而牺牲,毫无道理可言。我们已经知道泄漏的自由基会启动细胞凋亡,在功能性选择中,这就等于被红牌罚出场外。呼吸作用中迟滞的电子流,代表着线粒体-核基因组之间配合不佳。呼吸链会成为高还原态,自由基泄漏,细胞色素c随之释放,膜电位崩解。如果我是一只鸟,这一连串组合会启动细胞凋亡,我的后代会一次又一次胎死卵中。但现在我是一只大鼠,并不希望面对这样的命运。那么,有没有什么生物化学小伎俩,能让我“忽略”那些带来死亡的自由基信号?我把死亡的门槛提高,也就是说,我可以承受更多的自由基泄漏,而不至于启动凋亡。这样我能获得一项不可估量的好处:大部分后代都可以成功发育、出生,我的生殖力得到提升。问题是,我需要为此付出什么代价?
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1700001587 当然,我永远不会飞了。不仅如此,我的有氧代谢能力也会变得很有限。我的后代只有很小的概率能拥有完美匹配的线粒体与核基因,这会直接导致另一种利弊平衡:适应性与疾病。还记得道格·华莱士的假说吗?他认为,动物线粒体基因的快速演化,有利于它们迅速适应不同的饮食和气候。我们不知道这具体如何实现,也不确定是否正确,但很难说没有一丝道理。生物适应环境时,首先要面对的条件是食物和体温(这些基本权利得不到满足,我们就活不下去),线粒体在这两方面都处于绝对中心地位。线粒体的表现怎样,很大程度上取决于它们的基因。不同的序列能够支持不同水平的表现。有些基因序列可能在较冷的环境中表现较好,有些比较适合潮湿的环境,还有些更适合燃烧多油脂的食物,等等。
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1700001589 生活在不同地理区域的人群,线粒体DNA的类型也不同,而且并非随机分布。这暗示着环境对线粒体的选择确实存在,但也仅仅是暗示,机制尚不明确。前面提过,鸟类线粒体DNA的变化更少,因为鸟类线粒体DNA序列已经为适应飞行进行了严格的优化,绝大部分后来出现的突变都会被自然选择淘汰。存活的线粒体DNA变化很小,自然选择的作用对象不够多样,难以选出更适应寒冷气候或者高脂饮食的线粒体变种。从这个角度看,很多鸟类经常迁徙,而不是停在一处忍受季节的变化,非常耐人寻味。是否因为,它们的线粒体更适应承受迁徙的劳顿,而不适应留在一处被迫应对严酷的环境呢?与之相反,大鼠的线粒体差异性要大得多。从基本原理考虑,这为它们提供了增进适应能力的基因原材料。坦率地说,我不能肯定这个推测是否正确。但大鼠毫无疑问是适应力极强的。
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1700001591 线粒体的差异性当然也有相应的代价:疾病。某种程度上,这可以通过对生殖细胞的选择来避免,带有线粒体突变的卵子在成熟之前就会被剔除。有证据表明这样的选择机制确实存在。以大鼠和小鼠为例,严重的线粒体突变经过几代繁殖就会被清除,不太严重的突变基本上会永远延续下去。但是想一想,需要好几代!这里的选择机制显得非常无力。如果你生来就患有严重的线粒体疾病,想到你的孙女(如果你侥幸有后)“可能不会”得同样的疾病时,你会不会很开心?即使选择机制确实作用于种系,能剔除发生突变的线粒体,也不能保证后代不会患上线粒体疾病。尚未成熟的卵子还没有正常的核基因组。这不只是因为它们停留在减数分裂的中途,虚悬了很多年,还因为父系的基因尚未加入战局。只有等成熟的卵子受精,形成一个全新的、拥有独特核基因组的受精卵后,对线粒体-核相互适应的筛选才正式开始。杂种衰退并不是线粒体突变造成的,而是缘于线粒体基因组与核基因组的不兼容;这两个基因组如果各自处于另外的细胞环境中,很可能完全正常工作。我们前面介绍过,对线粒体-核兼容性的严格选择,必然会增加不育的概率。如果我们不想失去生殖力,那就必须付出某种代价——更容易生病。我们又一次从两个基因组的基本条件出发进行推论,预测到生殖力与疾病的取舍平衡关系。
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1700001593 所以,有一道假设的死亡门槛(图34)横亘在生物最核心的机制中。在这道门槛之上,细胞以及生物个体都会死于凋亡;在此之下,细胞和个体就可以存活。不同物种的门槛当然不一样高。对蝙蝠、鸟类和其他有氧需求很高的生物来说,门槛必定很低。线粒体与核基因组稍有不合,线粒体运作稍有差错,形成不多的自由基泄漏,就会放出细胞凋亡的信号,终止胚胎发育。对大鼠、树懒以及沉迷电视的人类来说,有氧需求较低,门槛也就比较高。轻微的自由基泄漏可以容忍,线粒体运作略有磕绊也可以接受,稍有不兼容的胚胎可以发育。这两种模式各有利弊。死亡门槛低,生物的有氧代谢能力高,患病风险低,代价是不育风险更高以及适应力低下。死亡门槛高,则有氧代谢能力有限,患病风险高,生育力和适应力强。生育力、适应力、有氧代谢能力和疾病,这些关键词就是权衡取舍的要素。作为自然选择作用的对象,没有什么比这些因素更直抵本质了。我再强调一次,所有这些利弊的权衡,都是针对两个基因组的需求所产生的、不可抗拒的后果。
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1700001598 图34 死亡的门槛
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1700001600 自由基泄漏触发细胞死亡(凋亡)的临界点,不同物种之间应该不同,这取决于它们的有氧代谢能力。有氧需求很高的生物,需要线粒体基因组与核基因组完美匹配。如果自由基以较高的速率从运作不良的呼吸链中泄漏,就说明兼容性不够好(见图32)。如果对基因组兼容性要求很高,细胞就会对自由基泄漏很敏感,即使较低的泄漏也会成为匹配不佳的警报,触发细胞凋亡(低门槛)。相反,如果有氧需求不高,细胞敏感自杀就没有什么好处。这样的生物可以忍受更多的自由基泄漏,不会触发细胞凋亡程序(高门槛)。对于高/低死亡门槛的特征预测,列在图的两侧。理论上,鸽子有典型的低门槛,而大鼠有典型的高门槛。这两种动物的体型和基础代谢率都相仿,但是鸽子的自由基泄漏率低得多。这些预测的正确性还有待验证,然而有一个不争的事实:大鼠只能活三四年,鸽子却可以活三十年。
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1700001602 我刚才称之为“假设的死亡门槛”,因为它目前还只是假设。死亡门槛真实存在吗?如果存在,它确实很重要吗?我们先考虑人类自身的问题。人类大约有40%的怀孕最终会以早期隐性流产(early occult miscarriage)收场。这里的“早期”是指非常早的阶段,怀孕的最初几周内:通常在出现任何明显的怀孕征兆之前,直到结束你根本不知道自己怀孕了。“隐性”是指流产也是隐蔽的,没有临床症状。通常我们都不知道发生了这种流产,原因也不清楚。它不是缘于那些常见的原因,比如染色体分离失败造成的三体(trisomy)缺陷⑫。那有可能是生物能量方面的问题吗?是或不是都很难证明。不过,在这个可以进行快速全基因组测序的新时代,我们有望找到答案。不孕不育对患者造成的巨大精神痛苦,让一些有损健康的实验获准进行,用以研究促进胚胎发育的方法。例如,一种笨拙得吓人的招数——把ATP直接注入虚弱的胚胎,居然可以延长胚胎的生存时间。很明显,生物能量在这个问题上发挥了影响。同理,也许这些流产的确是自然选择的权宜之计,也许这些胚胎存在线粒体-核不兼容的问题,引发了细胞凋亡。最好不要用道德评判的眼光去看待演化。我只能说,我不会忘记自己也曾为此熬过痛苦的岁月(幸好现在都过去了)。和大多数人一样,我也想知道背后的原因。我怀疑,导致早期隐性流产中很大一部分是缘于线粒体-核不兼容。
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1700001604 还有另外一个理由让人们相信死亡门槛的存在,以及它的重要性。高死亡门槛会带来一个间接的,然而也是终极的代价:更快地衰老,以及更容易罹患各种老年病。这个观点可能会引起某些抵触情绪。髙死亡门槛意味着可以忍受较多的自由基泄漏,而不至于触发凋亡。也就是说,像大鼠这种有氧代谢能力较低的动物,会有较多的自由基泄漏;相反,像鸽子这种有氧代谢能力很高的动物,自由基泄漏较少。我选这两种动物来比较是经过特别考虑的:它们的体重和基础代谢率几乎一模一样。如果只以这两点为参考,大部分生物学家会预测,它们的寿命应该差不多。但是,马德里大学生理学家古斯塔沃·巴尔哈(Gustavo Barja)的详细研究显示,鸽子线粒体的自由基泄漏比大鼠少得多。⑬根据自由基老化理论,衰老是自由基泄漏造成的。自由基泄漏越厉害,我们老得越快。这个理论过去的名声不太好,但巴尔哈的例子能给出明确的预测:鸽子的寿命应该比大鼠长很多。事实的确如此。大鼠可以活三到四年,鸽子可以活将近三十年。鸽子确实不能简单看成是“会飞的大鼠”。那么,自由基老化理论正确吗?该理论原先那种武断推导的观点当然不正确。但是我仍然认为,一种经过改进的、更精细的自由基老化理论很可能是对的。
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