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听起来似乎很容易。对于一个实验设备精良的优秀团队而言，得到转基因人或基因敲除人，几乎没有任何技术障碍。在几年之后，理论上你可以从自己的身体中取出完整的细胞，将基因插入特定染色体上的特定位置，将细胞核转移到已去除细胞核的卵细胞中，然后利用这个胚胎培育出一个新人类。他就是你的转基因克隆体，除了具有某个基因的变异型（比如说谢顶基因）之外，其他各方面都是相同的。你也可以使用来自此类克隆的ES细胞来培育出备用肝脏，以替代被酒精损坏的肝脏。或者，还可以在实验室中培养人类神经元来测试新药，从而拯救实验动物的生命。或者，如果出现精神疾病，你大可将自己的财产留给克隆人，放心地离开。要知道，在某种程度上而言你依然活着，且活得更好。不必让人知道他是你的克隆体。如果后来随着年龄的增长，他与你越来越相似，即便那不退却的发际线也无法引起人们的怀疑。
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不过，这一切暂时还只是停留在幻想阶段，因为人类ES细胞才刚刚被发现，但相信过不了多久，幻想即可转变为现实。如果人体克隆成为可能，这样做是否合乎伦理？作为一个自由的个体，你拥有自己的基因组，政府不能将其收归国有，公司也不能售卖它，但你自己是否有权伤害克隆体呢？你是否有权改造自己的克隆体呢？当前，全社会似乎都比较倾向于抵制这种诱惑，希望暂停克隆或生殖系基因治疗，严格限制胚胎研究，并且放弃一切医学试验，以规避未知风险。每一部科幻电影中浮士德式的说辞都灌输给我们这样的思想：篡改自然会招致凶残的报复。我们变得越来越谨慎，或者说我们作为看客变得越来越谨慎了。作为消费者，我们的做法或许会截然不同。克隆是很可能发生的，并非因为多数人赞同克隆，而是少部分赞同克隆的人直接付诸行动了。试管婴儿基本上就是这样的。要知道，社会可从未放开过对试管婴儿的管制，可那些迫切想要孩子的人，硬是给试管婴儿蹚出了一条路[4]。
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同时，现代生物学所遭遇的囧境，层出不穷。比如，若18号染色体上的抑癌基因有缺陷，基因治疗就无能为力了。与此同时，一个简单得多的预防性措施近在眼前。新的研究表明，对于那些带有肠癌易感基因的人来说，进食富含阿司匹林的食品以及未成熟的香蕉，可以很好地预防癌症[5]。基因可以帮助诊断，但却无法给予治疗。基因诊断外加常规治疗，或是基因组对医学的最大恩惠。
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[1] 基因泰克创立于1976年，被认为是生物技术行业的创始者。2009年3月26日，瑞士罗氏制药集团出资约468亿美元全额收购了该公司。——译者注
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[2] 赛特斯公司创立于1971年。在1991年与另一家公司合并之前，该公司开发了几种重要的药物以及革命性的DNA扩增技术。——译者注
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[3] 渤健创立于1978年，公司专门从事研究和开发神经变性，血液和自身免疫性疾病的药物。其创始人之二，即哈佛大学的沃尔特·吉尔伯特和麻省理工大学的菲利普·艾伦·夏普，均是诺奖得主。——译者注
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[4] 我国不孕不育率高达15%～20%，试管婴儿技术给不孕不育夫妇带来了希望。研究表明当女性年龄超过38岁之后，胚胎染色体异常的概率急剧上升。传统的形态学方法并不能分辨胚胎染色体是否存在异常，对胚胎进行染色体数目和结构异常检测（如EmbryoSeq系列基因检测），可有效提高临床妊娠率，降低流产率。——译者注
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[5] 最新文章对采用阿斯匹林防治有争议，主要会加剧3期以上的远端转移。——译者注
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基因组：生命之书23章 19号染色体 预防
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99%的人对于这场变革速度之快，一无所知。
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——史蒂夫·福多尔（美国昂飞公司总裁）
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任何医疗技术的进步都使我们人类面临道德的困境。对于一项可以救命的技术，即便存在风险，倘若不去开发与使用它，也会让我们良心不安。在石器时代，我们只能眼睁睁看着亲人死于天花，而束手无策。而在爱德华·詹纳（Edward Jenner）医生完善疫苗接种后，如果我们仍眼睁睁看着亲人死于天花而无动于衷，那就是我们失职了。在19世纪，我们只能看着父母死于肺结核，此外别无选择。而在亚历山大·弗莱明爵士（Sir Alexander Fleming）发现青霉素后，如果不送垂死的结核病人去就医，那就是我们疏忽了。这对个人而言是这样，在国家和民族层面上尤为如此。对于在贫穷国家肆虐并夺走无数幼童生命的流行性腹泻，富有国家再也不能坐视不管，因为医学发展迅速，我们已没有借口袖手旁观了。在这一点上，口服补液疗法满足了我们的良心。正因为我们有能力去做些事，所以我们必须要做点什么。
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本章是关于两种疾病的基因诊断，这两种病均特别常见，且又十分折磨人。一种是迅速而无情的杀手，冠心病。另一种是缓慢而无情的记忆小偷，阿尔茨海默病。我认为，在运用基因知识来干预这两种疾病时，我们可能过于保守和谨慎，如若不敢先试先行，或会失德于人民。
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有一个编码载脂蛋白的基因家族（APO基因）。它们有4种基本类型，分别是A、B、C和很是特别的E，而在各自不同的染色体上每种基本类型又具有很多不同的亚型。其中，最让我们感兴趣的是恰好位于19号染色体上的APOE基因。要了解APOE的工作，我们需要先说点题外话——胆固醇和甘油三酯的“品格秉性”。当你吃下一盘培根和鸡蛋时，会吸收大量的脂肪和胆固醇，胆固醇是一种用于合成多种激素的脂溶性分子（详见10号染色体）。这些物质经过肝脏消化后，会进入血液循环，以便运输到其他组织。由于甘油三酯和胆固醇均不溶于水，因此这些物质必须在脂蛋白的帮助下才能进入血液。在运输过程开始时，满载胆固醇和脂肪的“运输卡车”被称为极低密度脂蛋白（VLDL）。当它卸下一些甘油三酯时，会变成低密度脂蛋白（LDL，“坏胆固醇”）。最后，在卸载了胆固醇后，它会变成高密度脂蛋白（HDL，“好胆固醇”），然后返回肝脏接受新的运输任务。
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对于APOE编码的蛋白质（称为apo-epsilon），其作用是介导极低密度脂蛋白，与需要甘油三酯的细胞受体进行识别。APOB编码的蛋白质（也称apo-beta）的职责是以类似的方式来卸下胆固醇。因此，很容易看出APOE和APOB与心脏病有着重大的关系。如果它们不能正常工作，胆固醇和脂肪会滞留在血液中，并且有可能在动脉壁上形成动脉粥样硬化。将实验小鼠的APOE基因敲除，那么小鼠即使正常饮食，也会发生动脉粥样硬化。另外，制造脂蛋白以及细胞受体的基因也会影响胆固醇和脂肪在血液中起作用的方式，从而诱发心脏病。值得一提的是，家族性高胆固醇血症就是一种会导致心脏病易感性的遗传病，该病是由胆固醇受体基因上一种罕见的“拼写错误”造成的。[1]
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APOE之所以与众不同，是因为它的多态性。除了极个别情况，人体的大多数基因一般只有一种版本，很少有例外的，而APOE基因的多样性正如人类眼睛的颜色那样，它有E2、E3和E4三种常见类型。三种APOE的区别在于清除血液中胆固醇的效率不同，这就造成不同人群的心脏病易感性存在差异。在欧洲，E3是清除胆固醇效率最高的，也是人群中最普遍的：超过80%的人至少有一份E3拷贝，39%的人有两份E3拷贝。然而，7%的人同时携带两份E4拷贝，他们患早发性心脏病的风险特别高；4%的人携带两份E2拷贝，这些人也容易患心脏病，只是在患病方式上有些许不同。[2]
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这只是整个欧洲的大体情况。同其他许多类似的多态性相似，APOE的分布也受地理位置的影响。越往欧洲北部，E4越常见，而E3的比例随之降低（E2则大致保持不变）。在瑞典和芬兰，E4出现的频率几乎是意大利的3倍，而当地冠心病的发病率也恰好符合这个比例。[3]地理位置相差得越远，APOE亚型分布的差异就越大。大约30%的欧洲人，至少携带一份E4拷贝；东方人携带E4的频率最低，约为15%；美国黑人、非洲人和波利尼西亚人中，这个比例超过40%；而在新几内亚人中，携带E4的比例在50%以上。人群中不同亚型比例的差异，一定程度上反映了过去几千年饮食中脂肪和肥肉含量的不同。我们很早就知道，当新几内亚人保持传统饮食方式（如以蔗糖、芋头为主，偶尔食用负鼠和树袋鼠的瘦肉）时，心脏病的发病率很低。然而，一旦他们在露天矿场工作，开始改吃西式的汉堡包和薯条，那么他们患早发性心脏病的风险就会猛增，甚至比大多数欧洲人发病还要快得多。[4]
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心脏病是一种可以预防和治疗的疾病。特别是那些携带E2的人，他们对富含脂肪和胆固醇的饮食非常敏感，换句话说，如果远离这类食物，他们就很容易被治好。这是极具价值的遗传知识。通过简单的基因诊断来识别有风险的人群并有针对性地进行干预，可以避免多少早发性心脏病的发作，挽救多少生命啊？
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遗传筛查不意味着要采取诸如流产或基因治疗之类的极端解决方案。相反，针对越来越多“坏基因”的遗传诊断，可以提出一些温和的治疗措施，比如只是改吃人造黄油或加强有氧运动就可以了。与其警告所有人远离高脂肪食物，倒不如让医务人员学会快速分辨适用人群，以便让那些不必担心摄入高脂肪食物的人，可以放松下来大吃冰激凌。这也许与医学界谨慎的直觉相反，但它并没有与希波克拉底誓言[1]相悖。
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然而，我之所以提到APOE，并不是为了讲述心脏病，而是为了讲述另一种疾病。要知道，APOE之所以成为被研究最多的基因，并不是因为它在心脏病中所起的作用，而是因为它在另一种更为凶险、更难以治愈的疾病（阿尔茨海默病）中的突出作用。随着年龄的增长，很多人丧失了他们的记忆和性格（有部分人在年纪轻轻的时候就发病了），通常认为这是由环境、病理和偶发因素等多种因素造成的。诊断阿尔茨海默病，要看脑细胞中是否出现了不溶性蛋白质“斑块”，这种斑块的生长会损害脑细胞。此前曾一度怀疑它是由病毒感染引起的，也曾怀疑它是由头部经常遭到击打而造成的。此外，斑块中铝元素的存在也使人们对铝制烹饪锅产生了怀疑。传统观点认为，这种疾病与遗传几乎没有关系，甚至有一本教科书言之凿凿地写着：“这不是遗传疾病。”
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但正如基因工程的共同发明人保罗·伯格所说，“所有的疾病都是遗传病”，尽管除此之外还有其他因素在左右疾病的发生。最终在一些伏尔加德意志人的美国后裔中发现了阿尔茨海默病高发的谱系。直到20世纪90年代初，人们发现早发性阿尔茨海默病至少与3个基因有关，1个在21号染色体上，2个在14号染色体上。但在1993年，一个更为重要的发现是，19号染色体上的一个基因似乎与老年人是否罹患这种疾病有关，即老年性阿尔茨海默病也可能在一定程度上与遗传有关。很快，罪魁祸首被发现，不是别的，正是APOE。[5]
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血脂相关的基因与脑部疾病有关，这不足为奇。毕竟，人们曾注意到通常阿尔茨海默病患者的胆固醇水平也很高。然而，血脂相关基因对疾病的影响程度之大，让人十分震惊。与心脏病类似，其中的罪魁祸首也是E4。在特别易感的阿尔茨海默病家族中，不携带E4的个体发病率为20%，平均发病年龄是84岁；携带一份E4拷贝的个体发病率上升到了47%，平均发病年龄是75岁；携带两份E4拷贝的人发病率可高达91%，平均发病年龄为68岁。换言之，如果你携带了两份E4拷贝（7%的欧洲人是这样的），那么最终患上阿尔茨海默病的概率要比一般人群高得多，虽然有些人逃过了这种厄运——的确有研究观察到，一位携带了两份E4拷贝的人，在86岁时依然没有出现任何相应症状。在许多没有记忆丧失症状的人身上，阿尔茨海默病的典型斑块也同样存在，而且在E4携带者身上通常比在E3携带者身上更为严重。虽然差异很小，但那些至少携带一份E2拷贝的人比那些携带E3拷贝的人患阿尔茨海默病的可能性更低。这不是偶然因素所致，也非统计上的巧合，这看起来更像是疾病机制的关键所在。[6]
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回想一下刚才提到的内容，E4在东方人中很是少见，在白人和非洲人中常见一些，而在新几内亚美拉尼西亚人中最为常见。因此，阿尔茨海默病的发病率应遵循相应的规律，但事实并非这么简单。与E3/E3相比，E4/E4型白人患阿尔茨海默病的相对风险要比E4/E4型黑人或西班牙裔高得多。由此推测，阿尔茨海默病的易感性还受到其他基因的影响，且这些基因在不同的种族间存在差异。另外，E4对女性的影响似乎比对男性的影响要严重。不仅女性阿尔茨海默病的患者多于男性，而且E4/E3的女性与E4/E4的女性有着同样的患病风险。而在男性中，携带一个E3基因是会降低患病风险的。[7]
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