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1700171711 实验证明了库鲁病是羊瘙痒症在人身上的患病形式，但这看起来并没有太大帮助，因为人们对于羊瘙痒症的病因仍感到困惑。自1900年以来，一种罕见且致命的人类脑部疾病一直困扰着神经病学家。这个疾病后来被称为克雅氏病（简称CJD），该病的第一例患者是由汉斯·克罗伊茨费尔特（Hans Creutzfeldt）在布雷斯劳（Breslau）诊断出来的，当时的患者是一位11岁的小女孩，她在被疾病折磨了10年后去世了。由于克雅氏病几乎不会侵袭孩子，而且发病后一般不会存活太久，因此几乎可以肯定的是，这是一个奇怪的误诊案例，使我们陷入了神秘疾病的典型状况：第一例被诊断为克雅氏病的患者其实并没有得这个病。然而，在20世纪20年代，阿尔方斯·雅各布（Alfons Jakob）确实发现了一些可能是克雅氏病的病例，于是这个疾病名得以保留并沿用至今。
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1700171713 很快，吉布斯的猩猩和猴子实验就证明，同得库鲁病一样，这两种动物对克雅氏病也同样敏感。1977年，事态发生了更可怕的转折。在同一家医院接受脑部电极探测术的两名癫痫患者突然都患上了克雅氏病。治疗中所使用的电极设备在此之前曾被用于治疗一名克雅氏病的患者，但在使用后已按规范流程消毒过了。也就是说，这种导致克雅氏病的神秘物质不仅能抵抗福尔马林、去污剂、沸水和紫外线照射，而且还能在外科医疗器械的严格消毒中存活下来。后来，这些电极设备被空运到贝塞斯达，用在了黑猩猩身上，实验结果显示它们也很快便染上了克雅氏病。这表明，出现了一种更加奇怪的新型流行病——医源性（就医过程中所导致的）克雅氏病。迄今为止，有将近100个身材矮小的患者因克雅氏病而死亡，因为他们需要接受人类生长激素的治疗，而他们使用的生长激素是从尸体的脑垂体中提取的。由于每个矮小病人在治疗中所需要的生长激素量很大，需要从数千个脑垂体中进行提取，这一过程使得原本自然病例极少的克雅氏病，成了真正的流行病。但是，如果因为这种浮士德式干涉自然的行为遭到大自然无情反噬而谴责科学，那也请向解决了这个问题的科学致敬。因为在1984年，在发现生长激素会引起克雅氏病广泛流行之前，作为第一批来自基因工程细菌的产品，合成生长激素就已经取代了从尸体中提取的生长激素。
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1700171715 让我们来回顾一下这个发生在1980年左右的离奇故事。绵羊、水貂、猴子、鼠和人通过注射被感染的大脑组织而染上同一种病，只是形式不同而已。大脑中的这种神秘物质几乎可以逃脱所有常用的杀灭微生物的程序，即使是最强大的电子显微镜也完全看不到它。但它在日常生活中却没有传染性，似乎不会通过母乳传染，也不会引起机体的免疫反应，有时可以在体内潜伏二三十年以上，尽管染病的可能性很大程度上取决于剂量大小，但只需要些许剂量就可能造成感染。那么它到底是什么呢？
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1700171717 在热烈地讨论克雅氏病时，可不要忘了前面所提的萨福克羊，它似乎暗示了近亲繁殖会加剧羊瘙痒症。逐渐变得明晰的是，有些患者（虽不到总数的6%）似乎具有亲缘关系，暗示着这可能是遗传病。要想了解羊瘙痒症的关键所在，无关乎病理学，关键在于遗传学。其实羊瘙痒症的秘密就在基因里。在以色列发现的一个线索充分说明了这一点。20世纪70年代中期，当以色列科学家在国内收集克雅氏病信息时，他们注意到一件非同寻常的事情：从利比亚移民到以色列的为数不多的犹太人中，足足有14个病例，比自然发病率高出30倍。他们偏爱食用羊脑的饮食习惯立即引起了人们的怀疑。但后来证明并非饮食习惯的原因，真正的解释来自遗传方面：虽然分散在不同的地方，但是所有的患者均来自同一谱系。目前已知他们携带了一个共同的突变，而在斯洛伐克人、智利人和德裔美国人的几个家庭中也发现了这种突变。
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1700171719 羊瘙痒症的世界虽怪诞离奇，但又似曾相识。当一组科学家忍不住将羊瘙痒症的病因归咎于基因时，另一组科学家已然沉浸在一种截然相反但颇具革命性的异端想法之中。早在1967年，就有人提出，羊瘙痒症的致病体可能既不含DNA又不含RNA，它或许是地球上唯一不以核酸为遗传物质，也没有任何基因的生命。弗朗西斯·克里克刚在那之前不久创建了“遗传学中心法则”，即DNA产生RNA，RNA合成蛋白质。在生物学界，如果有人提出可能存在一种没有DNA的生物，那么生物学界对其理论的欢迎程度就跟罗马教廷对路德牧师理论的态度差不多。
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1700171721 一方面是不含DNA的生物，另一方面是与人类DNA有关的疾病，两者明显是矛盾的。1982年，一位名叫斯坦利·普鲁西纳（Stanley Prusiner）的遗传学家提出了一种方案，以对此进行诠释。普鲁西纳发现了一种无法被普通蛋白酶分解的蛋白质，它存在于患有类似羊瘙痒症的动物体内，但是在健康的动物中却没有。接下来，他便比较容易地得到了这种蛋白质的氨基酸序列，以及与之对应的DNA序列，并在小鼠以及人的基因中分别找到了这个序列。于是，普鲁西纳发现了名为PRP（可编码蛋白酶抗性蛋白）的基因，并向学术界公布了这一发现，犹如把“异端邪说”送进了科学殿堂。他的理论在接下来的几年里逐步发展了起来，具体说起来是这样的：PRP并非一个病毒的基因，而是小鼠和人体内的正常基因，并且能产生正常的蛋白质。但是它的产物被称为“朊病毒”，是一种非同寻常的蛋白质。它可以突然改变原本的形状，变得坚韧而黏稠并聚集成团块，变身后的它可以抵抗诸如蛋白酶等所有企图破坏它的物质，蛋白团块会逐渐累积并最终破坏细胞结构。拥有此性能的蛋白质可谓史无前例，然而普鲁西纳却又提出了一些更具前瞻性的见解。他认为这种能“变身”的朊病毒有能力将其他正常的朊病毒，重塑成与自身一致的版本。它并不会改变正常蛋白质的序列（蛋白质与基因一样，也是由长长的数字序列所组成），但是它改变蛋白质的折叠方式。[1]
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1700171723 普鲁西纳的理论并未引起太大反响，因为它完全无法解释羊瘙痒症和相关疾病的一些最基本的特点。具体而言，它未能解释为何这种病有多种表现形式。如今，普鲁西纳只能很沮丧地说：“人们对这样的假说不太感冒。”在我为当时正在写的一篇文章征求羊瘙痒症专家的意见时，他们对普鲁西纳理论的蔑视之情令我至今记忆犹新。但随着谜团被逐渐拨开，普鲁西纳的猜想似乎是对的。最终变得清楚的是，不携带朊病毒基因的小鼠不会感染这些疾病，而一定量的畸形朊病毒便足以让其他小鼠得病。这说明疾病不仅是由朊病毒引起的，还是由它传播的。然而，尽管普鲁西纳的发现揭示了朊病毒的致病性，而且他也继盖杜谢克之后实至名归地获得了诺贝尔奖，但遗憾的是仍有太多未知亟待解答。朊病毒仍然有着太多的谜团，最令人感到费解的一点是，它们到底是因何而存在的。迄今所有检查过的哺乳动物身上，都有PRP基因，而且它的序列很是保守，这暗示它发挥着一些重要的作用。几乎可以肯定的是，它与大脑有关，因为这个基因是在大脑里被激活的。朊病毒蛋白似乎很喜欢铜，它存在的意义可能也牵涉到铜元素。但是，令人费解的是如果一只小鼠在出生前就被敲除了两个PRP基因，它依然会长成一只完全正常的小鼠。不论朊病毒蛋白有何功能，它似乎都不是小鼠生长过程中所不可或缺的。那么我们为什么会有这种潜在的致命性基因呢？我们仍不得而知。[2]
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1700171725 同时，朊病毒基因只要发生一两个突变，我们便会染上这种疾病。在人体内，该基因包含253个“单词”，每个单词由3个“字母”组成，在蛋白制造过程中，前22个和后23个氨基酸会被切掉。仅有那么4处，稍改一下，便会导致朊病毒病。当然，改动不同的地方会有不同的疾病表现。假如第102位氨基酸由脯氨酸变为亮氨酸，会导致一种名为格斯特曼综合征（Gerstmann-Straussler-Scheinker）的遗传性疾病，患者可以存活很长一段时间；如果将第200位氨基酸由谷氨酰胺变为赖氨酸，会导致利比亚犹太人特有的克雅氏病；而将第178位氨基酸由天冬氨酸变为天冬酰胺，会导致典型的克雅氏病；在第178位氨基酸改变的同时，如果再将第129位的氨基酸由缬氨酸更改为蛋氨酸，就会导致朊病毒病中最可怕的那种被称为致死性家族性失眠症的罕见病，患者会在经历数月失眠之后，黯然死去，同时患者的丘脑（大脑的睡眠中心）会被疾病所吞噬掉。由此看来，诸多朊病毒病的症状各异，是不同的大脑区域被侵蚀的结果。
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1700171727 这一切水落石出之后的10年里，科学在进一步探索这一基因奥秘方面，取得了长足的发展。在普鲁西纳和其他研究者的实验室里涌现出了许多别出心裁的实验设计，揭示了一个非同寻常的关乎宿命论和特殊性的故事。致命的朊病毒蛋白通过重新折叠其中心区域（第108～121个词）来改变自身形状。这一区域的突变所引起的朊病毒蛋白形状变化更有可能导致实验小鼠在出生几周内就患病并丧命。我们在多种与朊病毒蛋白相关的遗传疾病谱系中所发现的突变，并没有发生在重要的蛋白中心区域，这些“外围”区域的突变仅仅是轻微增加了蛋白错误折叠的概率。这样一来，科学就越来越多地告诉了我们有关朊病毒的知识，但每条新知识又蕴含了更为丰富的奥秘。
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1700171729 蛋白折叠构象的变化具体是怎么起作用的？是否像普鲁西纳猜想的那样，还有另外一种未知的X蛋白质参与其中？如果有，那为什么没发现它呢？我们不得而知。
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1700171731 为何明明是在大脑的各个区域都有表达的同一个基因，却因其突变的不同而在大脑的不同区域里呈现出不同的形式呢？山羊染上此病后的症状可能是嗜睡，也可能是极度亢奋，这取决于它们患的具体是哪种类型的疾病。同样，为何如此，我们不得而知。
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1700171733 为什么会存在物种屏障，使得朊病毒病很难在不同物种之间进行传播，但在相同物种之间却很容易传播呢？为什么它很难通过口腔传染，但将其直接注射到大脑里，传染就变得相对容易呢？我们不得而知。
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1700171735 为什么症状的发作存在剂量效应？小鼠被注入的朊病毒越多，发病就越快。当被注入异常朊病毒时，如果小鼠体内的朊病毒基因拷贝数越多，就越容易发病。这是为什么呢？我们不得而知。
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1700171737 为什么杂合子比纯合子更安全？换句话说，如果某个个体在一对等位基因的第129位氨基酸位置上，一个是缬氨酸，另一个是蛋氨酸，那么他就会比那些在第129位是两个缬氨酸或两个蛋氨酸的人更能抵抗朊病毒病（致死性家族性失眠症除外），这是为什么呢？我们不得而知。
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1700171739 为什么这种疾病有如此挑剔的患病条件？小鼠很难患上仓鼠瘙痒症，反之亦然。但是，如果在小鼠基因中导入仓鼠的朊病毒基因，那么就能通过注射仓鼠大脑组织的方式，使小鼠患上仓鼠瘙痒症。携带两种人类朊病毒基因的小鼠，可以染上两种人类朊病毒病，一种类似致死性家族性失眠症，另一种像是克雅氏病。同时携带人类和鼠朊病毒基因的小鼠，比只携带人类朊病毒基因的小鼠患上人类克雅氏病的速度要慢。这是否意味着不同来源的朊病毒会相互竞争呢？我们不得而知。
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1700171741 当基因被植入其他物种时，它是如何改变自身品系的？虽然小鼠难以患上仓鼠瘙痒症，但一旦患上，便可轻易地将它传给其他小鼠。[3]这是为什么呢？我们不得而知。
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1700171743 为什么疾病会从注射的部位缓慢而渐进地传播开去，就好像致病朊病毒只能改变在其邻近区域的正常朊病毒？我们已经知道疾病可以通过免疫系统中的B淋巴细胞进行传播，然后以某种方式进入大脑。[4]但为什么会这样，是怎么做到的呢？我们不得而知。
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1700171745 随着对疾病的深入了解，未知的东西也在不断涌现，但真正令人困惑的是它触及了一个比弗朗西斯·克里克的“遗传中心法则”更为核心的遗传学理论。从本书的第一章开始，我就一直在宣扬生物学的核心是数字化。本章节里，在朊病毒基因中我们看到很多数字变化，即一个词代替另一个词，但这种变化如果离开数字以外的其他知识，就会变得完全无法预测。也就是说，朊病毒的系统类似通信系统中的模拟信号，而非数字信号。它不是基因序列上的变化，而是蛋白形状上的变化，另外，它还与剂量、位置和其他外界因素有关。这并不是说无法确定这种疾病的发病情况，要说起开始发病的年龄来，克雅氏病可比亨廷顿舞蹈症更为精确。有记载的案例显示，曾有一对一直居于不同地方的兄妹，发病的年龄却完全相同。
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1700171747 朊病毒病是由一种链式反应所引起的，在这种链式反应中，一个朊病毒将它临近的朊病毒变成跟自己一样的形状，然后变形后的邻居又接着去改变其他邻居，以此类推，呈指数级增长。1933年的某一天，当利奥·西拉德（Leo Szilard）在伦敦等着过马路时，他脑海中浮现出了一个决定人类命运的场景：一个原子分裂并释放出两个中子，导致另一个原子分裂，并释放两个中子，以此类推。这一链式反应场景在随后的日本广岛原子弹爆炸中得到了体现。虽然朊病毒的链式反应要比中子的链式反应慢得多，但它同样具有制造指数级爆炸效应的能力；当时新几内亚库鲁病的流行模式就为这种爆发模式提供了证据，尽管普鲁西纳在20世纪80年代初才开始对细节进行梳理。然而，一场规模更大的、更贴近我们生活的朊病毒相关流行病，已然开始其链式反应。这次的受害者是牛。
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1700171749 牛瘙痒症的起因仍然是个谜。没有人知道它发生的确切时间、地点或传播方式。但在20世纪70年代末或80年代初的某个时候，英国的牛肉食品加工制造商发现，畸形的朊病毒已经掺入了他们的产品之中。也许是因为工厂为了应对牛脂价格的下跌而改变了生产工艺，也许是由于在当时羔羊补贴的影响下大量的老羊进入了加工厂，但不管是什么原因，也许仅仅是因为牛饲料是用被瘙痒症朊病毒高度感染的动物加工而成的，畸形的朊病毒便进入了食品加工的生产线。尽管当时老牛和老羊的骨头和内脏会被煮沸灭菌，然后被制成富含蛋白质的牛饲料供奶牛食用，可是仅凭煮沸是不足以杀死朊病毒的。
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1700171751 尽管让一头奶牛感染朊病毒病的机会很小，但是对于成千上万头奶牛来说，这个概率还是不容小觑的。一旦最初的疯牛病病例又重新进入食物链，被做成食物给其他的牛吃，链式反应就开始了。越来越多的朊病毒进入牛饲料饼，给小牛的用量也越来越多。由于这种疾病的潜伏期很长，这意味着染病的牛平均需要5年才会出现症状。到1986年底，当人们发现最初的6例病牛时，英国已有大约5万头牛深受其扰，然而没有任何人意识到这一点。一直到20世纪90年代末，这种被称为牛海绵状脑病的疾病才基本被消灭，而在那时，已有18万头牛死于此病。
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1700171753 在第一例病牛被报告出来的一年之内，政府畜牧部门经过缜密的调查，已经确定了问题的根源在于被污染的饲料。这个调查结果是有充分理论依据的，同时还解释了一些异常现象，比如根西岛爆发牛海绵状脑病的时间比泽西岛早很多，就是因为这两个岛的饲料来自两个不同的供应商，其中一个供应商添加了大量的肉骨粉，而另一个则很少添加。1988年7月，《反刍动物饲料禁令》正式成为法律。专家和政府部门对此次事件所作出的反应如此之迅速，是前所未有的，颇有点亡羊补牢的意味。到了1988年8月，索思伍德（Southwood）委员会的建议得到执行，所有感染牛海绵状脑病的病牛被予以销毁，不允许再进到食物链中。但在这时，出现了第一个大错：政府仅给农民支付牛价的50%以作为补偿，这使得农民倾向于对有症状的病牛睁一只眼闭一只眼。好在这个不明智决定的代价并没有像人们想象的那么严重。毕竟，在提高赔偿金后，上报的病牛数量也没有大幅增加。
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1700171755 为了防止成年牛的大脑组织进入人类食物链，《牛内脏特殊禁令》在一年之后也生效了。1990年，该法令限制的范围扩展到了小牛身上。这个禁令本该更早颁布，但是鉴于除了直接向大脑注射外，其他物种很难感染羊瘙痒症，因此当时的禁令似乎显得过于谨慎了。事实证明，除非是摄入量特别大，否则仅通过食物，是不可能让猴子染上人类朊病毒病的。而让疾病从牛传到人身上，会比从人传到猴身上更难。据估计，相较摄食，通过颅内注射的方式，患病风险增加了1亿倍。在那个时候，如果谁说食用牛肉不安全，那就是极大地不负责任。
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1700171757 对于科学家而言，病毒通过口腔途径实现跨物种传播的概率很小，几乎为零。做实验时，如果不动用数十万只实验动物，甚至连1个病例都难以找到。但重点在于，有个实验正在5000万英国人的身上进行着。在这样大的一个样本里，出现个别病例是在所难免的。但是对于政治家而言，安全是一个绝对概念，不是相对的。他们要的不是出现个别病例，而是没有一个病例。除此之外，牛海绵状脑病同之前的其他朊病毒病一样，善于制造“惊喜”，让人丈二和尚摸不着头脑。猫吃了那种含有肉骨粉的牛饲料后，也会患病。自此，有70多只家猫，3只猎豹，1只美洲狮，1只豹猫甚至还有1只老虎均死于牛海绵状脑病。但还没发现有狗患上过此病。在牛海绵状脑病面前，人类是会像狗一样顽强，还是会像猫一样脆弱呢？
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1700171759 到了1992年，牛的问题得到了有效解决，但由于从感染到出现病症之间有5年的潜伏期，可以预见后续仍将出现一个发病高峰。1992年以后出生的牛就很少患病了。不过，人类才刚刚开始变得歇斯底里。正是在这个时候，政客们所做的决定开始变得越来越不明智。由于有了《内脏禁令》，如今食用牛肉比近10年来的任何时候都更加安全，然而不久之后人们却开始抵制牛肉。
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