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基因编辑技术在使用过程中可能出现失误,导致该切割的基因没被切割,不该切割的正常基因反而被误切,这种情况叫脱靶。从目前的检测结果来看,CRISPR-Cas9技术的脱靶率相对较低,比其他基因编辑技术相对安全,已经在多个领域开始应用。
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基因编辑的应用
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神器在手,焉有不用之理。CRISPR-Cas9技术的出现大大降低了科研成本,为新研究提供了强大的新工具,让生命科学走进了全新的纪元。此外,CRISPR-Cas9技术能准确、便捷地改造生物基因,为不少重症患者带来了康复的希望。
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2016年,张锋等研究人员用CRISPR-Cas9技术治疗一种名为杜氏肌肉营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)的遗传病,实验结果显示,经过基因治疗的动物模型病情得到了改善。另外也有研究证明,此技术可用于治疗地中海贫血和镰刀型贫血,将致病基因编辑为正常基因,便可让患者康复。而张锋的同门师妹杨璐菡,则致力于用CRISPR-Cas9技术清除猪基因组中的内源性逆转录病毒,并减少猪器官移植人体时产生的免疫排斥,培养出能为人体提供移植器官来源的基因编辑猪。
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CRISPR-Cas9技术还能应用于肿瘤的免疫治疗。将肿瘤患者的T细胞进行基因编辑,可以提高T细胞对肿瘤细胞的识别、杀伤能力,再将经过基因编辑的T细胞注射回患者体内,这些细胞便会自发清除体内的肿瘤细胞。此外,研究人员还能用CRISPR-Cas9技术分别切割肿瘤细胞的各个基因,通过观察每个基因被切除后肿瘤细胞的生理活动,寻找使肿瘤细胞逃过免疫杀伤的基因,从而针对这些基因设计靶点药物,提高药物对肿瘤细胞的杀伤率。
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就连一直被认为是“可防不可治”的唐氏综合征,都有望通过CRISPR-Cas9技术进行治疗。唐氏综合征是因为患者比常人多了一条21号染色体所致,如果能用CRISPR-Cas9技术敲除那条多余的21号染色体,便有望让患者的染色体数目恢复正常。但患者体内共有3条21号染色体,如果在敲除时不加区别地把3条染色体统统敲除,那就是治病不成反要命了。所以,研究人员还需要设计出针对多余21号染色体的敲除方案,特异性地把那条染色体敲除。这是一个相当艰难的工作,研究人员现在仍在努力。
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除了定向地切割并编辑双链DNA外,美国博德研究所刘如谦(David Liu)团队进一步拓展了CRISPR-Cas9系统的应用,用失去酶活性的CRISPR蛋白融合一种可以替换碱基的酶,构建了可以不经切割直接修改单个碱基序列的单碱基编辑工具(base editing,BE)。单碱基编辑工具不会引入DNA切割,因此可以在一定程度上避免引入基因组的不稳定性。考虑到人类遗传病中有很大一部分都是单碱基突变造成的,能够精确修改的单碱基编辑器在医学应用上将会大有潜力。
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基因编辑可否改造人类
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既然基因编辑能治疗如此多的疾病,那回到开头的问题:在人类出生前便对其CCR5基因进行编辑,使人类免受艾滋病的威胁,算不算功德一件?
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很遗憾,这一对女婴都没能改造成功,从公布的结果来看,对她俩的基因编辑都出现了“脱靶”的现象。而且即使正确改造了CCR5基因,这对基因编辑女婴也并非与艾滋病完全绝缘,因为编辑CCR5基因只能预防某个亚型的艾滋病毒,其他亚型的艾滋病毒还是有机会感染CCR5基因改变者。其实,只要在日常生活中注意防范,无须进行基因改造也能预防艾滋病。即使父母患有艾滋病,在医疗技术的辅助下也能生下健康的孩子。此外,《自然·医学》(NatureMedicine)发表的研究论文指出,同源染色体上两个CCR5基因都被改造的人,不但寿命更短,感染流感、西尼罗河等病毒的风险也比普通人更高。也就是说,改造CCR5基因对这对女婴来说,预防艾滋病的意义其实并不大,还给她们增加了不少其他风险,有点得不偿失。
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如今,用CRISPR-Cas9技术改造哺乳动物的基因,国内外不少实验室都能做到,并非什么尖端科技,广大科学家没有制造出基因编辑婴儿,完全是“非不能也,实不为也”。基因编辑技术目前大部分还处于科研实验阶段,尚未成熟到可以广泛用于人类的地步,在其安全性还没得到充分验证之前,就让基因编辑婴儿作为试验品降生,无疑是对生命安全、伦理道德极大的不尊重。而基因编辑也给这对女婴造成了终身的影响,她们在今后的人生中,不但要承担该技术可能带来的后遗症,还要以“试验品”的身份面对旁人异样的目光,她们经过编辑的基因还会遗传给后代,影响她们后代的健康。为此,国内100多名科学家联名表达了对这一行为的反对和谴责,而中国也正在加速推进《生物安全法》的立法工作,拟对生物技术谬用等行为做出处罚。
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与之相对的,基于合理的科研和临床设计,遵循规范的流程操作和伦理审批,CRISPR-Cas9技术应用于临床治疗是有着光明前景的。张锋及其团队于2013年创立的Editas公司一直致力于推进CRISPR-Cas9技术的临床应用。2018年底,FDA已接受该公司产品EDIT-101的新药研究(Investigational New Drug,IND)申请,允许其开展基因编辑临床试验,治疗莱伯氏先天性黑蒙10型(Leber congenital amaurosis 10,LCA10)眼病。这也预示着CRISPR-Cas9技术的力量将有可能改变世界各地严重疾病患者的生活,为医学治疗带来新的福音。
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技术无罪,罪在人心。CRISPR-Cas9技术本是人类科技的一大进步,它的诞生旨在消灭疾病、造福人类,不应成为某些人进行非法人体试验、哗众取宠的工具。任何一种科技,都要正确利用才能体现其价值,滥加使用将会后患无穷。
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