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1700249040 不过克氏循环还是有象征性意义的。在生物化学系杂乱的办公室里，桌上堆满一摞摞经年累月未清理的书籍与论文，多到堆在地上或装满箱子，但你一定会看到墙上钉着一张褪色翻烂了的生化代谢反应图表。当你在等待教授回来的时候，会怀着忐忑又迷恋的心情研究这张图表。图表复杂得惊人，活像疯子画的地下管线图。图上有许多小箭头指往各个方向，有些又绕回来，彼此交错。虽然图褪色了，不过你还是可以看出，很多箭头用颜色来区分它们的代谢路径，比如说蛋白质是红色的，脂质是绿色的。往图表最下方看，你会感觉这里似乎是一切混乱箭头的中心，这里有一个圆圈，或许是整张图上唯一的圆圈，唯一有秩序的地方。这个圈，就是克氏循环。随着你慢慢研究这张图表，你会发现似乎所有的箭头都从克氏循环发散出去，像自行车轮子的辐条一般。这里是一切的中心，是所有细胞最基础的代谢反应。
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1700249042 现在克氏循环没有那么老掉牙了，因为最近的医学研究显示，克氏循环不只是生物化学的中心，也是细胞生理学的中心。当这个循环的速度改变时，它会影响细胞的一切，从衰老、癌症到细胞动力。不过另一个更让人惊讶的发现是，克氏循环是可逆的。通常克氏循环消耗从食物中得到的有机分子，然后释放出氢(最终和呼吸作用中的氧气反应)和二氧化碳。也就是说，克氏循环不只提供代谢反应的前体，它还附带提供生产ATP所需的氢。然而当循环逆向进行时，它会吸入二氧化碳和氢来形成新的有机分子——构建生命所需的材料。而此时它也从ATP的生产者变成消耗者。当我们提供ATP、二氧化碳和氢气时，这个循环会如同变魔术般产出生命建材。
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1700249044 逆向的克氏循环并不常见，即使在细菌界也很少见，但是对海底热泉区的细菌来说就比较常见。它虽然原始，却是把氢和二氧化碳变成生命建材的极为重要的方式。前耶鲁大学的生物化学先驱哈罗德·莫罗维茨(现在任教于美国弗吉尼亚州费尔法克斯郡克拉斯诺高级研究所)，曾经花了好几年的时间，梳理逆向克氏循环的特质。简单来说，他的研究结果就是，只要各种成分浓度足够，这个循环就会自己动起来。这其实是最基本的化学原理，只要化学反应的中间产物浓度足够，它自然会进行下一步。在所有可能的有机分子里面，组成克氏循环的那些是最稳定的，因此也最有可能率先合成。换句话说，基因并没有“发明”克氏循环，克氏循环只是化学概率和热力学的产物。基因后来才出现，它仅仅是在指挥一段已经存在的旋律，就好像乐团指挥只是负责诠释乐曲，如节奏、细节等部分，但乐曲本身跟指挥无关。这个乐章早就写好，这是大地的乐章。
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1700249046 一旦克氏循环启动，同时又有足够的能量，那么逆反应必然发生，进而合成更复杂的前体，比如氨基酸或核酸。地球上有多少生命的核心代谢反应是自发进行的，又有多少是在基因和蛋白质出现后才产生的，这是一个非常有趣的问题，但是已远远超过本书的讨论范围。不过这里我想提一点，那就是绝大多数企图人工合成生命建材的实验，都有点太过“纯粹主义”了。他们常常从简单但是跟生命化学完全无关的分子开始，比如氰化物，而事实上，我们知道氰化物不只无关，甚至还有害。然后他们开始摆弄各种实验参数，比如压力、温度、放电等这些完全无关“生物”的因素，看看能不能合成生命建材。可是为什么不直接从克氏循环相关的分子，外加一些ATP开始，然后在理想的环境下，比如罗素所提出的天然电化学反应器中尝试呢？在办公室里的那张图表上，有多少反应会自发进行，然后产生符合热力学原则的分子，最后逐渐填满整张图表？应该会生成很多分子吧？甚至可能会合成小型蛋白质(严格来说是多肽)或RNA等级的分子，接着自然选择就会开始接手处理——而我并不是唯一一个这样想的人。
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1700249048 上面所谈的东西，都还需要实验去证明，而大部分实验都还没做。不过要想让这一切成为现实，都需要稳定供应神奇的分子——ATP。谈到此，你可能会觉得我们的进度有点太快了，还没学会走就想跑。要上哪里去找ATP分子？关于这个问题，我觉得比尔·马丁的答案最有说服力。马丁是一位极聪明且以敢言著称的美国生物化学家，现在任德国杜塞尔多夫大学的植物学教授。在一切和生物起源有关的问题上，马丁总是持续不断地提出各种打破常规的观点，虽然不是全对，但总让人振奋，并且提供了看待生物学的新角度。几年前，马丁和罗素开始合作，从地质化学探讨到生物学。由此，他们的想象和洞察力开始飞驰。让我们跟着他们一起去看看。
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1700249050 马丁和罗素先从最基本的问题开始，碳原子如何进入有机世界？他们注意到，现在我们知道细菌和植物会通过五种代谢途径，将氢原子和二氧化碳结合生成有机分子，从而把碳带入生命世界，其中一种就是前述的逆向克氏循环。这五种反应中的四种要消耗ATP(和克氏循环一样)，所以只有输入能量才能发生。而剩下的第五种，不但可以让氢原子直接和二氧化碳分子结合产生有机分子，同时还会产生能量。现今已知有两群古老的生物可以通过一系列大同小异的步骤实现第五种反应。其中一群生物我们已经介绍过了，就是在失落之城里十分兴旺的古细菌。
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1700249052 如果马丁与罗素是对的，那40亿年前生命拂晓之时，这些古细菌的远祖，就在碱性热泉中进行氢气和二氧化碳的反应。不过氢气和二氧化碳结合的反应，并不像听起来那样简单，因为这两个分子都不会自发性地结合，它们算是“害羞”的分子，需要催化剂的鼓励才能让它们共舞，同时也需要灌注一点能量来启动反应。只有当这两个条件都满足时，两个分子才会结合然后放出更大的能量。催化剂的成分很简单，现今这一反应的催化酶，核心是一个含铁、镍和硫原子的原子簇，其结构跟热泉区发现的矿物很像。该线索表明古细菌可能只是利用了现成的催化剂，同时也暗示这条代谢通路已经出现很久了，它不需要靠进化产生的复杂蛋白质帮助就能反应。如同马丁与罗素指出的，这个反应已有“坚石”的基础。
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1700249054 而要推动该反应所需要的初始能源，最终还是要靠热泉提供。有个预料之外的产物揭示了热泉这个幕后黑手。这个热泉产物就是乙酰硫酯，一种活化的醋。[6]热泉会生成乙酰硫酯，是由于二氧化碳本身是个稳定的分子，不容易和氢反应，但是二氧化碳容易和碳或硫化物形成的自由基反应(自由基的活性较高)，而热泉正好有很多这种自由基。所以，热泉产出了活性很高的自由基，然后促使二氧化碳和冒出来的氢反应，最终合成了乙酰硫酯。
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1700249056 乙酰硫酯之所以重要，是因为它代表了古老代谢反应里的一个岔路口，而且至今仍可以在生物体内看到。当乙酰硫酯和二氧化碳反应时，我们就站在岔路的一端进入复杂有机分子世界。该反应是自发的，除了释出能量，还会产生三碳分子，叫作丙酮酸。看到丙酮酸这个名字，生物化学家的眼睛都会为之一亮，因为这可是进入克氏循环的起点。换言之，只需要几个符合热力学规律的简单化学反应，被带有矿物核心的酶催化(它们都带着“坚石”的基础)，就可以带我们直接进入克氏循环这个生命的代谢中心，不费吹灰之力。一旦我们进入了克氏循环，就只需要稳定供应ATP来推动循环去生产生命所需的材料了。
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1700249058 能量的来源正在岔路的另一端，这回让乙酰硫酯与磷酸盐反应。好吧，严格来说反应并不会产生ATP这个能量分子，而是一种形式比较简单的分子，叫作乙酰磷酸。但是它的用途和ATP差不多，而且至今仍有某些细菌可以同时使用乙酰磷酸和ATP作为能量来源。乙酰磷酸和ATP所做的事情一模一样，它们都是把活化的磷酸基团传给另一个分子，有点像帮其他分子贴上能量标签来活化它们。整个过程类似小孩子玩的游戏，其中一个孩子当“鬼”去抓人，而被“鬼”抓到的小孩则会变成“鬼”。游戏中当鬼的小孩持有的反应“活性”，可以传给第二个小孩。磷酸基团传递差不多也是这样。原本稳定的分子会因为接受磷酸基团而活化。ATP就是如此逆向推动克氏循环的，而乙酰磷酸也可以做到。当乙酰磷酸把具有活性的磷酸基团传给下一个分子后，剩下的产物就是醋，这也是现在大部分细菌的产物。下回如果你开了一瓶酒没喝完，然后放久变酸了(变成醋)，可以想一想这是许多细菌在里面勤奋工作，然后代谢出和生命一样古老的废料。这样一想，这个废料甚至比一瓶上好的酒还要珍贵。
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1700249060 总的来说，碱性热泉可以持续生产乙酰硫酯，乙酰硫酯可以供应合成复杂有机分子所需的原料，以及合成它们所需的能量，而这种能量的形式与今天细胞使用的基本相同。在前面提到的热泉区烟囱里的矿物细胞，可以一次性满足众多条件。它可以让反应物集中在一起，有利于反应进行。它也提供可以加速反应的催化剂，而此阶段反应并不需要复杂的蛋白质参与。同时，不断冒出的氢气与其他气体，进入烟囱迷宫之后可以源源不绝地提供各种反应原料，也确保各原料彻底混合。如此看来，这烟囱真的是一个生命之泉，不过还遗漏了一个至关重要的小细节。
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1700249062 小细节就是引起氢气和二氧化碳反应所需的起始能量。我前面说过，这在热泉区并不是问题，因为这里的环境可以提供活性大的自由基分子来开启反应。但是对于不住在热泉区需要自食其力的生命来说，就是个大问题了。没有自由基，它们就要消耗ATP来开启反应，就好像要自掏腰包买酒来化解初次约会的尴尬。这有什么不对的吗？问题在于划不划算。因为即使氢和二氧化碳反应可以放出足够的能量，产生一个ATP分子，但如果你花一个ATP分子只得到另一个ATP分子，那可是一点赚头也没有。如果没有赚头的话就没有多余的能量，就无法逆推克氏循环，也就不会有复杂的有机分子。因此生命也许可以从碱性热泉诞生，但是可能要永远留在热泉旁，无法切断由热泉母亲提供能量的热力学脐带。
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1700249064 但是很明显，生命并没有留在热泉旁。然而前面的计算结果又是如此精确，那么我们是如何离开热泉区的呢？马丁与罗素对这个问题的解答令人拍案叫绝，他们完美地解释了为何现在大部分生物都用一套奇特的呼吸代谢反应来产生能量，而这套反应可能是生物学中最令人困惑、最不直观的机制了。
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1700249066 在小说《银河系搭车客指南》里面有一段情节：笨到无药可救的现代人类祖先，不幸坠落在一颗叫作地球的行星上，然后赶走了土著猿人。他们组织议会，重新发明轮子之类的工具，并且指定树叶为法定货币，结果每个人都变成亿万富翁。然后他们必须面对严重的通货膨胀，物价狂飙到需要花三片落叶林的树叶才够买一小船花生。为了解决问题，我们的祖先展开了激烈的通货紧缩政策，他们直接烧掉了所有森林。听起来是不是恐怖得跟真的一样？
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1700249068 我认为在这个戏谑的故事背后，藏有一个很严肃的问题，那就是货币的意义，货币并没有一个绝对的价值。一粒花生可以贵如一条金条，贱如一枚便士，或者抵得上三片森林，这一切都取决于它们彼此间的相对价值、稀有程度等因素。同样的10英镑也可以等同于任何东西。然而在化学世界里面可不是这样。前面我用10英镑来比拟ATP是有原因的。假如一个ATP分子里化学键的能量总合就是10英镑，那等于你一次要付10英镑来得到一个ATP，或用掉一个ATP来得到一张10英镑钞票，分毫不差。跟人类的货币不一样，它的价值不是相对的，而这正是要离开热泉自力更生的细菌所要面临的严重问题。和10英镑不同的是，ATP并没有那么通行无阻，它的价值十分固定，而且也没有零钱这种东西。如果你想点一杯饮料来化解初次约会的尴尬，那你必须付出整张10英镑钞票，就算这杯饮料只值2英镑，老板也不会找零，因为这世上没有“1/5个ATP分子”。同样，当你获得氢和二氧化碳反应所产生的能量，你也只能以10英镑为单位来储蓄。举例来说，如果这个反应产生18英镑，但这不够买二个ATP分子，所以你只能换到一个分子，而损失8英镑。我们在国外旅行时，也会在外币兑换处遇到同样恼人的问题，这些兑换处只收大钞，不收零钱。
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1700249070 所以总结来说，不论是只须花2英镑来约会，或者赚到18英镑，一旦我们被迫使用统一的10英镑钞票，那就一定要花10英镑来赚10英镑。没有细菌可以无视这个问题，因为它们无法只利用ATP以及氢与二氧化碳的反应来生存。然而细菌毕竟存活下来了，因为它们找到了一个非常天才的办法，把10英镑钞票换成零钱。该方法有个了不起的名字叫作“化学渗透说”，由1978年诺贝尔生理医学奖得主、古怪的英国生物化学家彼得·米切尔提出。米切尔的化学渗透说得到诺贝尔奖后，结束了学界数十年的激烈争辩。在人类正遥望下一个世纪之交时，我们终于了解到米切尔的研究可能是20世纪最重要的发现之一。[7]但是那些长期赞成化学渗透作用的少数研究人员，也很难解释为何如此怪异的机制，会普遍存在于各种生命系统中，就像放之四海而皆准的基因密码、克氏循环与ATP一般，化学渗透也被所有生命系统共享，并且可以追溯到生命的共祖露卡身上。马丁与罗素现在就帮你解答。
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1700249072 简单来说，化学渗透指的是质子穿过膜的运动(因为跟水分子穿过膜的运动类似，所以就借用了“渗透”这个词)。呼吸作用其实就是在执行化学渗透。我们把食物分子中的电子取出，通过一系列传递链，最后将电子传给氧气。在电子传递的过程中，每个步骤都会放出一点能量，并被用来把质子打到膜外。所以整个过程最终的结果是，膜的一侧堆积了一堆质子，形成了质子的浓度梯度。膜在这里的角色有点像水力发电厂的水坝，当水流从高处流下来时会推动涡轮运动发电，而质子流过细胞薄膜时，也会推动蛋白质涡轮来生产ATP。这个复杂的机制超乎想象，原本只是让两个分子结合在一起的简单反应，却需要怪异的质子梯度参与其中。
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1700249074 化学家通常习惯处理整数，因为一个分子不可能跟另外半个分子反应。而化学渗透说最让人困惑的地方或许就在于，这里充满了小数。电子传递链要传递多少电子，才够合成一个ATP分子？大约在8到9个之间。那需要打出多少质子？现今最准确的计算是4.33个。这些数字看起来一点意义也没有，直到我们认识到离子浓度梯度参与其中。因为一个梯度由无数个小梯度组成，所以它并不存在整数。而化学渗透最有利的地方在于，单一反应可以不断地重复发生，直到累积起产生一个完整的ATP分子的能量。如果每次反应产生的能量是整个ATP分子所需的0.01，那只须重复100次，就能慢慢累积足够的质子梯度去制造一个完整的分子。有了这个技巧，细胞突然可以存钱了，它有个装满零钱的小口袋了。
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1700249076 讲了这么多，化学渗透真正的意义何在？让我们回到之前的氢与二氧化碳的反应。现在细菌还是需要用掉一个ATP来启动这个反应，但它们每次可以生产多于一个ATP的能量，既然多出来的能量可以被存起来，多出几次之后它们就可以生产第二个ATP了。虽然并不宽裕，却是很踏实的生活。更重要的一点是，化学渗透让不可能兴起的生命变成有可能的。如果马丁与罗素是对的，如果最早的生命确实根据前述反应兴起，那么要离开海底热泉唯一的方法，就是化学渗透。现在唯一已知依赖氢与二氧化碳生化反应而生存的生命，完全依赖化学渗透而活，缺它不可。而我们也知道现在地球上几乎所有的生命都带有同一套古怪的化学渗透机制，尽管不一定缺它不可。为什么会这样？我认为就是因为大家都是从同一个生命共祖那里继承了这套机制，而生命共祖依赖这一机制而活。
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1700249078 马丁与罗素的观点还有一个最强有力的证明，那就是他们使用了质子(也即氢离子)。为什么不用其他带电离子，比如钠离子、钾离子或钙离子呢？我们的神经系统就使用它们呀，自然界没有理由独钟情于质子，而忽略其他带电离子。并没有什么理由必须使用质子，而且也有细菌利用钠离子梯度来工作，虽然属于特例。我认为最主要的原因是罗素那些热泉的特质。还记得那些热泉会持续地冒出碱性液体，冲入溶解了大量二氧化碳的酸性海洋吗？酸是由质子来定义的，所谓酸就是含有大量质子，而碱则缺少质子。所以当冒出的碱性液体进入酸性海洋中时，很自然地产生了一个天然质子梯度。换句话说，罗素提到的热泉矿物细胞，利用天然的质子梯度自动执行化学渗透。罗素在好几年以前就发现了这一现象，但是指出细胞必须依赖化学渗透才能离开热泉，则是他和马丁合作的成果，因为是马丁带来了微生物能量的观点。现在这些小的电化学反应堆，不只可以生产有机分子和ATP，甚至还有了逃脱计划，可以逃离普遍存在的10英镑难题。
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1700249080 当然，质子的梯度再好用，也要生命能够利用它才行，之后还要学会自己制造梯度。虽然利用天然的梯度要比自己制造梯度来得容易，但是哪种都不简单。毫无疑问，通过自然选择才能进化出这些机制。现在细胞需要大量由基因编码的蛋白质来执行化学渗透，如此复杂的系统一定要靠蛋白质和基因参与才有可能进化。所以这是一个环环相扣的问题。生命要先学会制造并使用化学梯度才可能离开热泉，而要制造自己的化学梯度又一定要有DNA和基因参与。看起来生命在这个矿物培育所里已经进化出非凡的复杂度了。
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1700249082 我们慢慢地为露卡这个地球上的生命之祖画出一张独特的肖像。如果马丁与罗素是对的(我认为他们是对的)，那露卡应该不是一个自由生活的细胞，而是由矿物细胞组成的岩石迷宫：它靠着铁、镍和硫所组成的催化剂墙壁，以及天然的质子梯度而生存。地球上第一个生命是一个多孔的石头，在里面一边合成复杂的分子，一边产生能量，以准备生产DNA和蛋白质。也就是说，关于生命诞生的故事，本一章只讲了一半。下一章我们将会继续另一半的故事：所有生命分子中最具标志性的物质，也是基因的载体——DNA。
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1700249084 [1]这种“燃烧反应”都是氧化还原反应，比如氧和氢反应，因为氧比氢更想要电子，所以电子由供给者(氢原子)传递给接受者(氧原子)。反应会生成水，这是一个热力学上稳定的终产物。所有的氧化还原反应，都是由供给者把电子传递给接受者。而值得一提的是，所有生命的生存，都仰赖各种电子传递过程所释放出来的能量，从细菌到人类都是如此。如同匈牙利的诺贝尔奖得主阿尔伯特·森特·哲尔吉(因维生素C的发现和分离而获奖)所说，生命不过就是一个电子不断地在寻找栖身之所的过程。
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1700249086 [2]这么说其实不全对。热泉其实会放出一些微光(请见第七章)，尽管这些光对我们的肉眼来说太过微弱，但足以驱动某些细菌进行光合作用。不过这些细菌与这里丰富生态系统的关系不是很大，无法与硫细菌相比。附带一提，在某些冰冷的海底渗漏区，也发现了与热泉区同样兴盛的动物群，这也证明了热泉生态系统并不依赖热泉的光与热。
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1700249088 [3]其他的问题还有温度，因为热泉环境的温度过高，有机分子恐怕难以生存；或者酸度，大部分黑烟囱所在地的酸度都不适合瓦赫特绍泽提到的反应，而他本人在实验室里做的合成反应，也都是在碱性环境下模拟的。另外早期地球上硫的浓度可能远高于现代有机化学所需。当然这些问题都还在争论中，未有定论，因此我也就此打住。
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