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1700249178 那么三联密码的第二个字母有没有意义？第二个字母和氨基酸是否容易溶于水有关，或者说和氨基酸的疏水性有关。亲水性氨基酸会溶于水，疏水性氨基酸不会溶于水，但会溶在脂肪或油里，比如溶在含有脂质的细胞膜里。所有的氨基酸，可以从“非常疏水”到“非常亲水”排列成一张图谱，而正是这张图谱决定了氨基酸与第二个密码字母之间的关系。疏水性最强的六个氨基酸里有五个，第二个字母都是T，所有亲水性最强的氨基酸第二个字母都是A。介于中间的有些是G有些是C。总结来说，不管是什么原因，三联密码的前两个字母和它翻译的氨基酸之间确有关联。
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1700249180 最后一个字母是造成密码简并的主因，其中有八个氨基酸存在所谓的四重简并(科学家爱死这种术语了)。一般人听到这个词可能会在脑海里面想象一个摇摇晃晃的醉汉，连续掉进四条水沟。但是当生物化学家这么讲的时候，意思是三联密码的第三个字母不含任何信息，那么不管接上哪一个字母都没关系，这组密码子都会翻译出一样的氨基酸。以甘氨酸为例，它的密码子是GGG，但是最后一个G可以代换成T、A或C，这四组三联密码都编码甘氨酸。
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1700249182 第三个字母的简并性暗示了一些有趣的事情。前面提过，二联密码可以编码16种氨基酸。如果我们从20个氨基酸里拿掉5个结构最复杂的(剩下15个氨基酸，再加上一个终止密码子)，这样前两个字母与这15个氨基酸特性之间的关联就更明显了。因此，最原始的密码可能只是二联密码，后来才靠“密码子捕捉”的方式成为三联密码，也就是各氨基酸彼此竞争第三个字母。如果是这样，那么最早的15个氨基酸在“接手”第三个字母时，很可能会“作弊”。比如说，那15个由初期二联密码所编码的早期氨基酸，占用了如今的53组密码(总共有64组)，也就是每个氨基酸平均使用3.5组密码子，而剩下5个比较晚出现的氨基酸只使用了8组密码子，平均每个氨基酸才用1.6组密码子。显然早起的鸟儿有虫吃。
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1700249184 好，现在就假设最原始的密码是二联密码而非三联密码，它们总共负责编码15个氨基酸(外加一个终止密码子)。这套早期的密码看起来似乎非常符合决定论，也就是说，早期密码完全由物理或化学因素形成。第一个字母和氨基酸前体之间的关系直截了当，而第二个字母又和氨基酸的疏水性相关。“偶然”在这里恐怕没太多插手的机会，因为物理定律不容许任何偶然。
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1700249186 但是第三个字母却是另外一回事。这个位置有很大的弹性，因此可以随机选择，所以就有可能让自然选择去选出一个“最适当”的字母。至少这是生物学家劳伦斯·赫斯特和斯蒂芬·弗里兰在20世纪90年代末提出的大胆主张。他们当时把天然基因密码和计算机随机产生的几百万组密码拿去比对，结果轰动一时。他们想知道，如果发生点突变这种把一个字母换掉的变异，哪一套密码系统最经得起考验。最经得起考验的密码系统应该能保留最多正确的氨基酸，或将它代换成另一个性质相似的氨基酸。结果他们发现，天然的基因密码最经得起突变的考验。点突变常常不会影响氨基酸序列，而如果突变真的改变了氨基酸，也会由另一个物理特性相似的氨基酸来取代。据此，赫斯特与弗里兰宣称，天然的遗传密码比成千上万套随机产生的密码要优良得多。它不但不是大自然密码学家愚蠢而盲目的作品，而且是万里挑一的密码系统。他们还说，这套密码除了可以忍受突变，还可以降低灾难发生时造成的损失，因此可以加快进化的脚步。因为如果突变不是灾难性的，那应该会带来更多的好处。
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1700249188 除非承认存在神明，不然唯一能解释这种杰作的就是自然选择。如果这是真的，那生命的密码就是进化出来的。事实上，我们已经发现这套“通用”的遗传密码，在细菌和线粒体之间存有一些细小的差异，如果这不是由其他因素造成的，那说明它们的密码系统确实可以在某些特殊情况下进化。但你也许会问，这样的改变为什么没有造成如克里克所说的破坏呢？答案是偷偷地改。如果一个氨基酸使用四组甚至六组密码子，那么其中也许有几组会更常用，那些较少用的就可以分配给其他不同(但是性质相似)的氨基酸，而不会造成灾难，如此一来密码系统就进化了。
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1700249190 总的来说，密码子中的密码是自然法则催生的，开始的时候，它和氨基酸的合成以及可溶性有关，接着则是增加多样性以及优化。那么现在的问题是，哪一种自然法则作用在谁身上？又是如何作用的呢？
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1700249192 关于这点目前还没有肯定的答案，同时也还有许多难题尚未解决。最先遇到的难题就是蛋白质与DNA两者谁先谁后，这种类似于鸡生蛋蛋生鸡的问题。因为DNA分子活性比较低，它需要特定蛋白质的帮助才能完成自我复制。但反过来讲，特定的蛋白质不是无缘无故产生的，它们需要经过自然的筛选，而要通过自然选择，它们就必须能被遗传且能产生变异。然而蛋白质本身不是遗传的模板，它要由DNA编码。所以问题就是，蛋白质没有DNA就无法进化，而DNA没有蛋白质也无法进化。如果两者缺一不可，那进化就永远无法发生。
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1700249194 在20世纪80年代中期，科学家有一项超凡的发现，那就是RNA可以当作催化剂。RNA分子很少形成双螺旋，它们常卷成小而复杂的形状，同时具有催化作用。这样一来RNA分子就可以打破前面的困境。在假设的“RNA世界”里面，RNA既可以扮演DNA的角色也可扮演蛋白质的角色，它可以催化自我复制以及很多其他反应。现在密码不再是DNA的专属，它也可以通过RNA和蛋白质的直接作用来产生。
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1700249196 从现代细胞工作的角度来看，该假设是有意义的。今天的细胞里，氨基酸并不会和DNA直接接触，当细胞需要合成蛋白质时，许多基础反应都是由“RNA酶”(叫作核酶)催化完成的。“RNA世界”这个词，出自沃森的哈佛同事沃尔特·吉尔伯特发表在《自然》上的一篇论文。该论文是现在有史以来阅读量最多的文章之一。该假设对学界有着催眠般的影响力，它让生命密码的研究方向，从“DNA密码如何编码蛋白质”转向“RNA和氨基酸之间到底发生了什么”，然而至今我们仍没有明确的答案。
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1700249198 在对RNA世界充满兴趣的氛围之下，你也许会很惊讶，小片段RNA分子的催化性质竟然被忽略了。如果较大的RNA分子具有催化能力，那么很小片段的RNA分子，像单个或一对字母组成的那种RNA，或许也有催化力，尽管能力没大段的那么强。最近受人景仰的美国生物化学家哈德罗·莫洛维兹，与分子生物学家谢利·科普利以及物理学家埃克里·史密斯合作，指出了这种可能性。他们的构想或许不完全对，不过我认为在解释生命密码起源时，这就是我们所需要的理论。
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1700249200 莫洛维兹他们假设由一对字母组成的RNA(术语称为双核苷酸)也可以作为催化剂。他们认为双核苷酸会和氨基酸的前体(比如丙酮酸)结合，然后催化它们成为氨基酸。至于催化成哪一种氨基酸，则要看双核苷酸里的字母是什么(规则就如前面讨论过的)。理论上第一个字母会决定氨基酸的前体，第二个字母决定反应形式。比如说，如果两个字母是UU，那么丙酮酸会先接上来，然后被转换成疏水性极强的亮氨酸。同时莫洛维兹也为这个简单而迷人的构想，提供了许多可行的反应机制，让它们看起来可行。不过我还是希望有一天能看到这些反应真的在试管里发生。
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1700249202 现在，从这里到三联密码只剩下两步了(至少理论上如此)，而它们都只需要简单的字母配对即可。首先，一段较大的RNA分子和双核苷酸通过惯常的碱基配对法则配对，也就是G配C，A配U。接着氨基酸会被转移到这个较大的RNA分子上，因为分子较大，吸引力也比较大。[6]结果就是一段RNA分子接了一个氨基酸，而氨基酸的种类取决于最初携带它的双核苷酸字母。这其实就是克里克当初提倡的“适配器”原型：一段RNA链带着一个“正确的”氨基酸。
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1700249204 第二步则是将二联密码变成三联密码，配对规则不变。如果三个字母配对的效果比两个字母配对来得好(也许好处是分子间有较多空间或结合力较强)，那三联密码自然会胜出。此时前两个字母就由前面的条件所决定，而第三个字母则可以在一定范围内改变，使得密码可能变异从而优化。我认为克里克当初的假设中可能正确的地方是，他认为带着氨基酸的RNA会像小猪吸吮母猪乳头一样凑上来，那么空间太小就有可能将相邻的RNA分子推开，从而促使它们“平均”间隔三个字母。此时还没有阅读起始点的问题，也没有蛋白质参与，仅有氨基酸和RNA两者作用。这时整套密码的基础已经完备，后来新增加的氨基酸可以直接使用还没被用过的密码组。
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1700249206 当然整套理论都还只是假说，目前也没有太多证据可以证明。但是重要的是它为解开密码起源之谜带来希望之光，从简单化学反应到三联密码诞生，看起来也有可能发生，也可以被实验检验。尽管如此，你也许会认为这一切虽然听起来很好，但是我一直在讲的RNA分子好像直接长在树上，随便摘就有似的。而且我们是如何从简单化学反应，走到对蛋白质进行自然选择？又如何从RNA进步到DNA？最近几年的研究结果提供了一些不俗的答案。而新的发现恰好支持第一章提到的生命诞生于海底热泉的假设。
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1700249208 第一个要问的问题就是，RNA分子是从哪里来的。虽然我们对RNA世界已经研究了20年，然而这个问题却几乎从来没有被好好地问过。一个大家绝口不提但是极为愚蠢的假设是：RNA不知为何就这样存在于原始汤中。
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1700249210 我不是开玩笑的，科学家的研究大多解答极其专一的问题，他们不可能一次回答所有的问题。美妙又威力无穷的RNA世界假说，其实建立在一个“恩赐”上，也就是RNA事前已经存在了。对于提倡RNA世界的先驱来说，重点不在于RNA从哪里来，而在于它们能做什么。当然还是有人对RNA的合成过程感兴趣，然而他们却很快地陷入各自的小圈子里，循环往复地为自己所拥护的假说争辩。或许RNA是在外太空由氰化物合成的，或许它们是闪电击打地球上的甲烷和氨气合成的，又或许它们是在海底火山口冶炼愚人金时一起产生的。这些假设都各有各的优点，但是也都面临一个非常基本的问题，那就是“浓度问题”。
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1700249212 要制造单一的RNA字母(核苷酸)并不容易，不过如果核苷酸浓度够高，它们会很快形成聚合物(也就是RNA分子)。大量的核苷酸分子会自动聚在一起变成RNA长链。但是当核苷酸浓度降低时，逆反应就会发生，RNA会自己降解成单一核苷酸。问题就在这里，RNA每自我复制一次，就会消耗核苷酸，因此导致核苷酸浓度降低。除非有办法持续快速地生产核苷酸(且一定要比消耗速度快)，否则RNA世界不可能行得通，当然也无法解决任何问题。这样当然不行。所以，任何人如果想要在科学上获得一点实质的进展，那最好先把RNA当作天赐的礼物。
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1700249214 当RNA起源的解答遥遥无期时，他们忽略这个问题确实有其正当性。不过解答最后出现得颇有戏剧性。RNA分子当然不是长在树上，而是长在碱性热泉里，或者至少可从模拟的泉口中得到。不屈不挠的地质化学家罗素(我们在第一章已经介绍过他)、迪特尔·布劳恩与他的德国同事，在2007年发表了一篇极为重要的理论论文，文中提到，在碱性热泉环境下核苷酸的数量可以累积到惊人的程度。这与热泉区可以产生极大的温度梯度有关。罗素认为，在第一章提到的碱性热泉里，泉水通过许多细小而互相连接的孔洞，而热泉的温度梯度会通过这些孔洞循环制造出两种流动。第一种是对流，就像煮开水时会看到的。第二种则是热扩散，也就是热会往较冷的海水里扩散。借着这两种流动的交互作用，热泉会渐渐在较低的孔洞中填满各种小分子。在他们的仿真热泉系统中，核苷酸的浓度可以达到起始浓度的数千甚至数百万倍。如此高浓度的核苷酸很容易产生RNA分子。因此他们推论，这样的环境会强迫生命分子从高浓度的环境中开始进化。
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1700249216 不过碱性热泉还可以做得更多。理论上较长的RNA链或DNA链，因为体积较大更容易填满孔洞，会比单一核苷酸累积更多。据估计，100个碱基大小的DNA分子可以累积到起始浓度的1000万亿倍。如此高的浓度足以让我们前面讨论过的各种反应发生，比如RNA分子彼此结合之类。最有趣的是在这里忽高忽低的温度环境中(如热循环一般)，可以发生全世界实验室里随处可见的聚合酶链式反应(简称为PCR)来促进RNA分子复制。在进行PCR时，高温会让DNA分子解旋，然后DNA就可作为模板，等温度较冷时就有一条单链可以开始复制。结果导致分子复制的速度呈指数级增加。[7]
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1700249218 总结一下，热泉区的温度梯度可以让核苷酸浓度增加到某种程度，从而促进RNA分子形成。同样的梯度也会增加RNA的浓度，有利于分子接触。而忽高忽低的温度可以促使RNA复制。我们恐怕很难找到一个比这里更适合形成RNA世界的地方了。
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1700249220 那么关于第二个问题，我们如何让RNA分子从自我复制、彼此竞争的世界，走向一个比较复杂，并开始制造蛋白质分子的世界呢？同样，热泉也许可以给我们答案。
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1700249222 如果在试管里加入RNA，然后再放入一些材料以及所需的能量(比如ATP)，它就会自我复制。事实上，除了自我复制以外，它还会开始进化，这是20世纪60年代美国分子生物学家索尔·斯皮格曼和其他人所观察到的现象。RNA在试管里面复制几代之后，复制速度会越快来越快，近乎疯狂。虽然实验过程有人工参与，但它们自发变成了会不断加速自我复制的RNA链，超乎想象，简直就是“斯皮格曼的怪物”。有趣的是，你可以从任何东西开始反应，不管是如病毒那样复杂的RNA，或者是人工合成的简单的RNA。你甚至也可以只加入一些核苷酸外带一些聚合酶去把它们连在一起。不管你从哪里开始，它们最后都会趋向相同的结果，就是变成一样的“怪物”，一样疯狂自我复制的RNA链。这些斯皮格曼怪物很少超过50个字母，就像分子版的《土拨鼠之日》[8]。
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1700249224 重点就在这里，斯皮格曼怪物不会再变得更复杂，它会停在50个字母的长度，因为这恰好是复制酶所需要的长度。没有复制酶，RNA链就无法继续复制。当然，RNA分子本身目光如豆，所以在这样的溶液里它也不会变得更复杂。那么，最原始的RNA凭什么要开始牺牲自己的复制速度，来换取制造蛋白质的能力呢？要跳出这个框架，唯有当选择发生在“更高层级”时才有可能。也就是说，自然选择的对象变成某个整体(比如细胞)，而RNA只是整体中的一部分。问题是今天所有的有机体细胞都太过复杂，它们不可能未经进化就一下子出现。所以自然选择一定要作用于细胞，才不会允许RNA拼命复制。这还是一个鸡生蛋蛋生鸡的两难问题，就像蛋白质和DNA谁先谁后的问题一样，虽然没有后者那么出名。
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1700249226 我们已经看过RNA可以完美地解决DNA和蛋白质谁先谁后的问题，那么现在谁来打破RNA出现的问题？其实答案就在眼前，那就是碱性热泉已经做好的无机矿物细胞。这样的矿物细胞大小恰好和真的细胞一样，而且热泉区又无时无刻不在制造它们。所以如果一个细胞内包含的所有分子，可以源源不断地产生新的材料帮助自我复制，那么这个细胞就会开始“繁殖”，也就是说，细胞内的材料会集体侵入其他无机细胞的空腔。相反，如果是一群只晓得尽快复制自己的“自私”RNA，那最终它们就会输掉竞争，因为它们不会持续产生复制自我所需的新材料。
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