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1700250592 疾病和寿命之间的关联其实并不令人惊讶，毕竟几乎所有的哺乳类动物都会受到类似的衰老相关疾病侵害，比如糖尿病、中风、心脏病、失明、失智等。但是一只大鼠会在大约3岁的时候得癌症死去，人类却要到60或70岁才开始受到类似疾病的折磨。显然所谓的遗传性疾病和高龄有关，和活了多久无关。这些延寿突变真正让人惊讶的地方，在于整套系统的灵活性。只要在一个基因上面发生一个突变，就足以延长一倍寿命，同时又让高龄疾病“暂停”发作。
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1700250594 这些发现对人类的重要性更是无须赘述。它代表了所有衰老相关疾病，不管是癌症、心脏病还是阿尔茨海默病，都可以通过简单的置换一条生物化学反应过程来延缓甚至避免。这样的结论真的是十分惊人，同时也指出一条明路，如果能使用一种万灵丹“治好”衰老以及所有衰老引起的疾病，应该比治好任何一位已经“老了”的人身上所发作的任何一种相关疾病——比如阿尔茨海默病——要容易得多。这也是我认为梅达沃对于衰老的解释有错的第二个原因。我们并没有被自己独特的基因坟墓所毁灭，如果我们能从一开始就避免衰老的话，就可以绕过这座基因坟墓。导致衰老相关疾病的是生物年龄，而不是过了多少时间。若能治好衰老，我们就可以治好高龄疾病——同时治好两者。这些遗传学研究给我们上的宝贵一课就是衰老是可以治好的。
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1700250596 找到控制寿命长短的生物化学反应，引发了几个重要问题。首先这可能表示，寿命长短已经写在基因里由基因决定，衰老和死亡都已经预设好，据推测，这对族群全体有益，就像魏斯曼最早的观点。可惜这种观点是错的。如果单一突变就可以让寿命延长一倍，那为什么我们没有看到有动物作弊？没有看到很多动物为了自身的利益退出这套系统？理由很简单，如果没有动物作弊，那必定是因为作弊会受到惩罚，而且严厉到足以抵消长寿带来的好处。如果是这样那我们或许会想说，还是留着衰老相关疾病好了。
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1700250598 长寿确实有缺点，而这缺点和有性生殖有关。如果我们想要延长寿命同时避免衰老相关疾病，或许最好先读一下我们死亡契约底下写的那一行小字。有一件十分奇怪的事情就是，所有发生在延寿基因上面的突变(这些基因统称为衰老基因)，都会延长寿命而非缩短寿命，就是说预设寿命永远是较短的寿命。如果我们去看这些衰老基因所控制的生物化学反应，就会发现它们所控制的其实和衰老一点关系也没有，而是和性成熟有关。要让动物生长发育到性成熟的阶段需要耗费可观的资源和能量，而如果这些东西都暂时不可得，那就先制止生长，静待时机成熟。也就是说，生物要能监视环境的丰饶程度，然后将这些信息转换成一种生物化学货币，告诉细胞：“这里有很多食物，现在是准备繁殖的好时机，准备好性生活吧!”
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1700250600 预示环境丰饶的生物化学信号就是胰岛素，以及一大家族的长效(效果可达数周甚至数月之久)相关激素，其中最有名的就是类胰岛素生长因子，当然它们的名称对我们并不重要。仅在线虫体内就有39种和胰岛素有关的激素。当环境中食物充足时，胰岛素就会立即工作，安排一定程度的发育变化，加速为性做准备。而当食物短缺的时候，这条反应路径就会安静下来，而性的发育也因此延迟。不过安静并不代表没有任何事情发生，会有另外一套传感器探测到信号消失，而让生命先暂停一下。它的意思就是：等待!等更好的时机，然后再准备有性生殖。与此同时，身体可以长久地保持当下状态。
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1700250602 早在20世纪70年代，英国的老年学家汤姆·柯克伍德就主张生命必须在性与长寿之间取舍，这远早于任何衰老基因的发现。因为能量是有限的，而每一件事情都有一定的代价，柯克伍德基于这种经济效益的原则，准确地构想出生物会面临这种“抉择”。维持身体状态的能量多了，给“性成熟”的能量就少了，而如果某个生物每次都把全部能量分给两者之一，那它就不如能适当分配资源的生物那样高效。最极端的例子就是那些一生只繁殖一次的生物，比如太平洋鲑鱼从不照顾自己的后代。现在科学家不倾向使用默认的死亡程序来解释它们悲剧性的命运，而认为这是因为它们把资源一下子全部投资给了终生事业，也就是传宗接代上。[5]它们会在几天之内就变得支离破碎，因为它们倾注了百分之百的资源在有性生殖上，抽走了所有用来维持身体机能所需的能量。那些会利用不同机会多次繁殖的动物就会给性分配少一点资源，多花一点资源来维持身体机能。而那些会大量投资养育下一代好几年甚至更多的动物包括人类，则会再调整一下这种平衡。不管如何，生命都要面临类似的抉择，而对动物来说，这种平衡多半由胰岛素类激素控制。
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1700250604 衰老基因的突变会造成类似信号消失，它会阻断丰饶的信号，取而代之的是唤醒维持身体机能的基因。即使食物充足，突变的衰老基因也无法反应。但这会产生许多意外的反效果，第一个就是它们对胰岛素带来的警报会产生抵抗力。这让人意外是因为在人类身上对胰岛素产生抗性并不会带来长寿，反而会造成成年型糖尿病。问题可能在于我们总是过度进食，如果突变从生理上把我们设定为更容易积存能量的状态，结果就会导致变胖、患上糖尿病然后早逝。第二个让人意外的反效果则是，我们不但不会长寿，还要接受长寿带来的损失，也就是延缓有性生殖。外在表现就是不孕，怪不得糖尿病会和不孕症有关，因为造成糖尿病与不孕症的是同一类激素。只有我们大部分时间都处于饥饿状态，才可能通过阻断胰岛素信号来延长寿命，而且潜在的代价是没有子嗣。
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1700250606 上述这件事我们已经知道好几十年了，这也是第三个让人意外的事情。虽然我们未必喜欢，然而从20世纪20年代以来我们就知道，适度的节食有助于延长寿命，称为“热量限制”。实验证明，如果喂给大鼠营养均衡但热量比正常饲料少40%的特殊饲料，它们会活得比吃正常饲料的同胎大鼠要长，寿命长了约一半，同时在老年的时候，也更不容易生病。和前面提到的一样，它们罹患衰老相关疾病的时间会被无限期延缓，甚至根本就不发病。至于热量限制在人类身上会不会引起一样的效应，科学家并不确定，不过许多迹象都显示有可能发生，只是也许改变幅度没有大鼠那样明显，生物化学研究的结果指出，会在大鼠身上发生的改变，多半也会在我们身上发生。然而尽管我们已经知道热量限制的效果好几十年了，却仍不知它的机制为何，为什么它会有效，或在人身上有什么效果。
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1700250608 之所以不知道，其中一个原因是要做一项关于人类寿命的研究，往往要花个几十年，就算是最有毅力的科学家，恐怕也很难不气馁。[6]另外一个原因，则是来自长久以来大家的既有印象，认为活得比较久，生活会过得缓慢且无趣。好在事实并非如此，这至少给了我们一线希望。热量限制会提高身体能量的使用效率，而且不会降低整体能量水平，事实上，反而会增加整体能量水平。然而我们还不清楚原因，因为热量限制背后的生物化学基础是一连串极为吓人的反馈、并联反应或冗余性的生物化学机制，从一个组织到另一个组织、一种生物到另一种生物，如万花筒般让人眼花缭乱，也无法拆解开来各自分析。衰老基因的重要性也体现为在这整片复杂网络的反应中，只需要做一点轻微的改动就可以产生非常不同的结果。这方面的研究无疑对研究人员来说极具挑战性。
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1700250610 热量限制的效果有一部分是由衰老基因所控制的生物化学反应引起的。它像一个调节钮，控制着要长寿还是要性生活。不过热量限制有一个问题，那就是它的转换非常极端，因此几乎不可能同时保持长寿和性生活。然而衰老基因就不是那么一回事了。有些衰老基因的突变确实会抑制性成熟(比如说最早提到的age-1突变会减慢75%的性成熟速度)，然而并非全都如此。有些衰老基因的突变可以延长寿命和健康，而对性功能几乎没有抑制，仅仅会稍微延迟性成熟而不会完全阻断。其他的衰老基因突变则会阻断年轻动物的性发育，但是对于成年动物来说却没有显著的负面影响。关于这些现象背后的细节我们无须费心，我们只需要知道，如果能够适当微调，确实有可能让长寿与性两者分离，有可能只活化负责长寿的基因而不会破坏性功能。
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1700250612 在过去几年里，有两个衰老基因非常引人注目，因为科学家发现它们的产物，很可能在热量限制中扮演关键角色，它们是SIRT-1和TOR。从酵母菌到哺乳类动物，几乎所有的动物体内都携带这两个基因，而两者也都是通过活化一大堆蛋白质来影响寿命长短。这两个蛋白质对于营养含量与胰岛素生长激素的存在都非常敏感，两者作用都很快，并且会交互影响。[7]科学家认为TOR很可能参与性功能相关的调节过程，它们会刺激细胞生长和分裂。它会活化许多蛋白质，其中一些是与细胞生长有关的蛋白质，然后抑制与细胞的分解和替换有关的蛋白。SIRT-1作用的方式相反，它会发动一种“应激反应”来强化细胞。如同其他典型的生物学现象，这两种蛋白质的功能虽有重叠，但不会有明显地拮抗。SIRT-1和TOR的角色有如一个的中枢负责整合热量限制的众多好处。
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1700250614 SIRT-1和TOR之所以如此引人注意，除了因为它们真的非常重要以外，另一个原因是我们已经知道如何利用药物来影响它们了。然而这却带来了一堆争议，为各种已经互相矛盾的研究结果火上浇油。根据美国麻省理工学院的生物学家莱纳德·伽伦特，以及他以前的博士后大卫·辛克莱(现在任教于哈佛大学)等人的看法，SIRT-1几乎负责了所有哺乳类动物的热量限制效应，同时SIRT-1还可以被红酒里面的一种叫作白藜芦醇的分子活化。从2003年开始，他们在《自然》以及其他知名期刊上发表了一系列重要论文，指出白藜芦醇可以延长酵母菌、线虫以及果蝇的寿命。2006年，辛克莱的研究团队在《自然》上发表了一篇重量级论文，指出白藜芦醇可以让肥胖小鼠的死亡率降低三分之一，这一结果登上了《纽约时报》头版报道，引发了群众追捧，造成一阵风潮。如果这个分子可以降低肥胖小鼠的死亡率，身为同样肥胖的哺乳类动物，白藜芦醇应该也可以在人类身上造成神奇的作用。红酒对健康有很多好处早已是众所周知的事，这则新闻在红酒的众多好处上又加了一笔，尽管一杯红酒里面含有的白藜芦醇不过是实验小鼠用量的0.3%而已。
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1700250616 不过出人意料的是，曾在伽伦特实验室工作过的两位前博士研究生，现在任教于美国西雅图华盛顿大学的布莱恩·肯尼迪与马特·凯柏林，最近却对这个完美的理论提出质疑。因为曾亲身参与SIRT-1的研究工作，他们一直被一些与预测不符的结果所困扰。
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1700250618 不同于伽伦特主张的SIRT-1，肯尼迪和凯柏林认为TOR的效果在各物种中都要比SIRT-1更普遍更一致。因为SIRT-1和TOR的功能有部分重叠而又不会明显地互相拮抗，所以他们或许是对的。而且值得关注的是阻断TOR的功能，会同时抑制免疫反应和发炎反应，而这或许有些益处，因为许多衰老相关疾病都和持续性的发炎反应有关。还有一件意外之事，TOR原本是器官移植免疫抑制药物“西罗莫司”的作用靶点，它的本名就是“西罗莫司靶点”。西罗莫司是目前市面上最成功的免疫抑制药物之一，已经使用超过10年了。它在免疫抑制药物中算比较特殊的，因为既不会增加病人发生癌症的概率，也没有造成骨质疏松。美国癌症学者布拉哥斯克隆尼强烈建议，将西罗莫司作为一种抗衰老药物，但没有多少研究人员认同。我们很希望知道接受西罗莫司治疗的器官移植病人在老年时会不会较少生病。
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1700250620 然而使用白藜芦醇或西罗莫司作为抗衰老药物都还存在问题，那就是它们的影响范围实在太大了。这两者都负责活化(或抑制)好几百种蛋白质与基因。其中的一些改变或许是必需的，但是大范围的蛋白质系统变动很可能一点帮助也没有，或者只有在短期食物缺乏以及动物受到压力刺激的情况下，才需要如此大的改动，毕竟这才是进化出整系统的背景。根据前述，我们推测活化SIRT-1或抑制TOR都有可能引起胰岛素耐受、糖尿病、不育以及免疫抑制反应。现在要做的是找出更专一的疗法，只在细胞里面做一些小改动。[8]我们知道这是有可能的，因为那些在野外历经数代进化之后渐渐变得长寿的动物，完全没有显露出上述各种毛病。现在的问题是，到底哪一群被SIRT-1以及TOR影响到的基因才负责延长寿命同时减少疾病？到底细胞里发生了什么改变冻结了时光之路？我们能否直接针对它们下手？
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1700250622 关于这些问题都还没有确切的答案，而且一如以往，有10个研究员就有10种答案，莫衷一是。有些人认为保护性的“应激反应”是关键，有人认为增加解毒性酶比较重要，还有人则强调排除代谢废物的系统才是根本。所有机制在不同情况下都各有其重要性，然而它们的重要性似乎随物种不同而不同。只有一个变化在各物种间一致，从真菌到包括人类在内的动物都有，就发生在细胞里的那个发电厂——线粒体里。线粒体带有一层保护性的膜，可以避免受到伤害，同时也避免漏出呼吸作用中产生的副产物“自由基”。能量限制几乎一定会诱发产生较多的线粒体，这不只在物种间具有一致性，还和半个世纪以来关于自由基与衰老的研究结果非常吻合。
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1700250624 20世纪50年代由美国的生物学家登海姆·哈尔曼首次提出，自由基可能会引起衰老。哈尔曼根据自己曾在石油制造业研究自由基的化学经验，认为这些反应活性很高的带氧或带氮分子片段(活性来自于失去或得到一个额外的电子)，会攻击细胞里面的重要分子，比如DNA和蛋白质。哈尔曼认为自由基最终会因为损害细胞而导致衰老。
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1700250626 从哈尔曼提出这个原始构想至今，半个世纪过去了，很多内容也都和以前不一样了。现在我们可以确定地说这个理论是错的。不过另一个更精巧的版本可能是正确的。
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1700250628 有两件事情是当初哈尔曼不知道的，事实上，他也不可能知道。第一件就是，自由基分子不只是反应活性高而已，它也被细胞利用来优化呼吸作用，或当作危险信号，有点像烟雾启动的火灾警报器。自由基分子并不会随机攻击细胞里的DNA和蛋白质，它会活化(或抑制)少数几个重要的信号蛋白(包括TOR)，由此来调节数百种蛋白质和基因的活性。现在我们知道自由基信号在整个细胞生理里面占有举足轻重的地位，也才开始了解为何抗氧化剂(可以吸收自由基)的害处不比好处少。虽然还是有很多人相信哈尔曼最初始的预测，认为抗氧化剂具有减缓衰老以及预防疾病的效果，但是更多的临床实验已经证实它并没有效。原因就在于抗氧化剂会干扰自由基的信号传递，压抑自由基信号就像关掉火灾警报器一样。为了预防警报失效，身体会将血液里面的抗氧化剂浓度严格控制在一定的范围。过量的抗氧化剂不是被排掉，就是根本不会被吸收。身体里面的抗氧化剂浓度会一直维持在固定浓度，以确保警报器随时准备好发挥作用。
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1700250630 第二件哈尔曼当年不知道的事情(因为25年以后才被发现)，则是细胞的默认死亡程序。绝大多数的细胞中，默认死亡程序由线粒体调控，也是它们在20亿年以前把这整套系统带进真核细胞里。对细胞来说，导致它们自我了结的主要信号之一，就是线粒体漏出的自由基量增加。接受了这些自由基信号之后，细胞就会启动自己的死亡程序，默默地把自己从组织中移除，同时它曾经存在过的痕迹也会被一并销毁。不同于哈尔曼预测的细胞死后会留下一大堆分子碎片，这套安静的死亡机器会像无情的前苏联特务克格勃一般，用极高的效率消灭各种证据。当初哈尔曼预测中的两个关键假设：一是随着年龄增加，各种受伤的分子会持续堆积到灾难性的地步；二是抗氧化剂可以减缓这种过程因而延长生命，全都错了。
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1700250632 不过，我们可以看看另外一个更精巧的版本，很有可能是正确的，虽然还有很多细节需要好好整理。第一件同时也是最重要的一件事就是，几乎在所有物种身上，寿命长短都和自由基漏出速率有关。[9]自由基漏出得越快，动物寿命越短。简单来说，自由基泄漏的速率和新陈代谢速率，也就是细胞的氧气消耗速率有关。小型动物的新陈代谢速率高，它们的每个细胞都竭尽所能地消耗氧气，心跳就算在休息时也可以达到每分钟100多下。伴随着快速的呼吸速度，它们的自由基泄漏速率也很高，而寿命则十分短暂。相反，大型动物新陈代谢速率、心跳速率与自由基泄漏速度都较低，也活得比较久。
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1700250634 有几个例外更加证明了这个规则的可信度。比如说许多鸟类，它们比根据新陈代谢速率计算出的理论寿命活的更久。比如一只鸽子可以活到35岁，比大鼠寿命长10倍左右，但是鸽子和大鼠的体形大小差不多，新陈代谢速率也很相近。西班牙马德里康普顿大学的生理学家古斯塔夫·巴尔哈，从20世纪90年代开始做的一系列突破性实验的结果显示，这种差异和自由基的泄漏程度极其相关。与氧气消耗量对照来看，鸽子的自由基泄漏程度是相同大小的哺乳类动物的1/10左右。蝙蝠也类似，也可以比预测活得更久。蝙蝠和鸟类很像，它们的自由基泄漏程度也相当低。目前我们仍不知道这到底是为什么，我在前一本书里曾主张或许和飞翔所需的能量有关。不过不管原因为何，摆在眼前的事实就是，不论动物的新陈代谢速率如何，自由基泄漏程度越低，寿命越长。
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1700250636 而和自由基泄漏程度有关的不只是寿命长短，还有健康长短。我们前面已经说过衰老性疾病的发生与绝对时间过了多久无关，而和生物年龄有关。比如大鼠会和人类得一样的病，但大鼠会在几年之内就发病，人类则要等到好几十年以后才会。相同的基因突变会在两者身上造成一模一样的退行性疾病，但是大鼠和人类发病的时间却永远不一样。梅达沃认为与衰老有关的异常基因——也是现代医学主要的研究对象，应该被衰老细胞内的“某种状态”所启动。英国爱丁堡大学的生物学家阿兰·莱特与他的团队，曾经指出“某种状态”就和自由基泄漏速率有关。如果自由基泄漏得快，那么退行性疾病发生得就快；如果泄漏得慢，那发病时间就被延缓，甚至完全不会发病。以鸟类为例，它们几乎不会得任何哺乳类动物会得的衰老相关疾病(当然，蝙蝠一样也是例外)。因此合理的假设应该是，自由基泄漏会慢慢地改变细胞的状态让它们“变老”，而这样的状态就会让老年才表现的基因坏处开始显现。
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1700250638 自由基是如何在衰老的过程中改变细胞状态的？我们几乎可以确定是因为启动了某些意外的信息。在年轻的时候自由基信号可以优化我们的健康状况，但是在年老的时可能产生害处(如同威廉姆斯所主张的拮抗多效性)。随着细胞里的线粒体群越用越旧，开始破洞，自由基的漏出量也慢慢增高，增量或许很小但是最后总会达到启动火灾警报器的阈值，并且会一直持续增加。这时会有数百个基因被启动，只为了让细胞维持正常状态，结果最后仍是徒劳无功，反而引发了极为轻微的慢性发炎反应，这正是许多老年疾病的特征。[10]轻微而持续的发炎反应会改变许多其他蛋白质与基因的性质，让细胞处在更大的压力下。我认为正是这种“原发炎”的状态，启动了如ApoE4之类的老年表现基因的负面作用。
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1700250640 面对这种情况细胞只有两条路，或者妥善处理这种慢性的压力状态，或者束手无策。不同种类的细胞处理能力不一样，这和它们本来做的“工作”有很大的关系。关于这方面的研究，我看过做得最好的是英国伦敦大学学院的药理学先驱孟卡达。他曾指出神经元与它们的辅助细胞——星状细胞，会走向完全不同的命运。神经元很依赖线粒体，如果它们无法从线粒体获得足够的能量，那细胞里的死亡装备就会启动，将自己安安静静地消灭殆尽。阿尔茨海默病人早期症状开始显现时，大脑可能已经萎缩了将近四分之一。而星状细胞就算没有线粒体也可以活得十分快乐。它们可以改变能量供应来源(称为糖解转换)，来抵抗默认死亡程序。这两种极端的细胞命运或可以解释，为何退行性疾病和癌症会在老年同时发生。如果细胞没有办法转用替代能量，那它们就会死亡，结果就是组织和器官退化缩小，赋予其他幸存下来的细胞更多的责任与工作。相反，如果细胞能够转用替代能量就可以逃避死亡。但是因为不断受到发炎反应的刺激，它们会在增殖的同时快速累积突变，最后终于挣脱正常细胞周期的枷锁。如此，它们就会变形成为癌细胞。这样说来，神经元几乎不会变成癌细胞就毫不奇怪了，事实上也是如此，神经元变成癌细胞的情况十分罕见，星状细胞则比较常见。[11]
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