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从这个观点来看,我们或许可以解释,为何早开始进行热量限制(比如在中年时开始,早于线粒体开始衰老破洞前)可以保护我们免受衰老相关疾病的影响。因为热量限制可以降低线粒体泄漏、增加线粒体的数量、强化线粒体膜,使其免受伤害。热量限制好像将生命时钟“重设”回年轻状态。它可以终止好几百个发炎基因,让基因回到它们年轻时代的化学环境中,并且强化细胞抵抗程序性死亡的能力。综合上述,这一过程可以同时抑制癌症以及其他退行性疾病,并且减缓衰老的过程。虽然可能还有很多其他因子参与其中(比如直接抑制免疫系统或抑制TOR的功能),但是基本上热量限制最大的好处,可以概括为降低自由基泄漏。热量限制让我们的生理趋近于鸟类。
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有一个让人振奋的证据指出,整套机制确实如上述预测的那样运作。1998年日本岐阜县国际生技研究所的田中雅嗣团队,曾经检查了许多日本人的线粒体DNA,他们想知道某个常见的线粒体DNA变异(这种变异在日本人里面常见,但很不幸的是,这种变异在全世界并不常见),如何影响这些人往后的寿命。这个变异只改变了一个DNA字母,结果稍微降低了一点点自由基泄漏,其程度非常轻微,平常很难量测出,不过这影响会持续终生。然而改变虽然轻微,结果却相当惊人。田中的团队分析了数百个医院患者身上的线粒体DNA序列,结果发现,在50岁的时候,两群人(“DNA正常”族群与“DNA变异”族群)进医院的比例没什么差别。然而在过了50岁之后差距就渐渐拉开来了。到了80岁的时候,不知为何,带有DNA变异的族群去医院的比例只有正常族群的一半左右。带有DNA变异的老人不去医院的原因,并非他们已经死亡或有其他问题。田中的团队发现带有DNA变异的老人活到100岁的概率,比正常族群多了一倍左右。也就是说,带有DNA变异的族群发生任何衰老性疾病的概率都是其他人的一半。我再强调一次,一个小小的线粒体变异就可以降低任何因衰老相关疾病而住院的概率,而且可以降低一半,并且让我们活到100岁的概率增加一倍,我还不知道在当代医学上,是否有任何其他能够与之比拟的惊人例子。如果我们真的想要认真对付高龄化时代,越来越严重又昂贵而让人苦恼的老年健康问题,这才是应该着手的方向,我们应该大声疾呼。
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我并不想低估未来科学会面对的挑战,也无意贬低那些以减轻某种特定老年病为终身志向的科学家所做的努力。若是没有他们揭开这些疾病的遗传与生物化学机制,若是少了他们伟大的贡献,就不会有更全面的思考。但是当前的医学研究常常忽略从进化角度去思考问题,不论是有意或无意,都相当危险。如俄国进化学大师杜布赞斯基所言:“若无进化之光来启发,任何生物学现象皆无意义。”如果是这样,那医学研究就更糟了:关于这些疾病的现代医学观点,从不谈进化的意义。我们知道一切的成本,却不知道它们的价值。如同我祖父那一代人习惯吃苦耐劳,他们总是用“这些疾病是用来试炼我们”的说法安慰自己,但是当他们试炼观念被遗忘,必然发生的疾病刚开始摧残着我们的生命,其无情的程度连《圣经·启示录》里面的四骑士都无法匹敌。现在是一场对抗癌症或阿尔茨海默病的“战斗”,而在这场战斗里,我们知道有一天我们终将败下阵来。
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但是死亡和疾病都非偶然。它们都带有某些进化意义,而我们应该可以利用这些意义来治疗自己。死亡是进化出的,疾病也是进化出的,它们是因为某些实用的意义而进化出的。从广义的角度来看,衰老的灵活性很大,它是一个为了配合其他参数如性成熟设定出的参数,这些参数全都写在生命之书上。企图篡改它们会受到惩罚,但是这些惩罚差异很大,并且至少在某些例子里惩罚可以轻微到忽略不计。理论上,对某些特定生物化学反应途径做些细微的改变,可以让我们活得更久更健康。我还可以说得更武断一点,根据进化理论,我们应该可以只用一个完美无缺的万灵丹来根除所有的老年病。抗衰老药丸绝非神话。
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但我认为“治愈”阿尔茨海默病则是神话。事实上,医学研究者并不喜欢用“治愈”这个词,他们喜欢说“改善”“减轻”或“延迟”等。我很怀疑我们能否真的治好那些已经“老了”的病人的阿尔茨海默病,因为我们完全忽略了进化上所要付出的代价。这就好像只用泥土去补救正在漏水的水坝,还希望它还可以在洪流中屹立不倒。其他疾病如中风、心脏病及各种各样的癌症都是类似的情形。我们现在已经发掘出相当详细的机制了,我们知道每个蛋白质发生了什么事,也知道每个基因发生了什么事,但是我们却见树不见林。这些疾病都发生在衰老的个体身上,是一个衰老环境的产物,如果我们可以在够早的时候介入,我们就可以把这个环境重新设定回“年轻”状态,或者“比较年轻”的状态。当然我们不能一蹴而就,毕竟其中还有太多牵扯不清的细节未明,还有太多得失要权衡。但是如果我们能将投注在现代医学研究上的心力,分一部分去了解衰老背后的机制,那么如果在未来20年之内,还找不出一种可以一次治疗所有衰老性疾病的灵丹妙药,我会很惊讶。
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或许有些人担心延长生命带来的道德问题,但我认为很可能不会造成任何问题。举个例子来说,热量限制带来的延寿红利,看起来似乎会随着寿命越长而越小。虽然大鼠可以延长它们的寿命,达到近乎原本的两倍,恒河猴却无法延长如此之多。当然猴子的实验目前还没有全部结束,但目前看起来,在延寿方面的获益有限。然而在健康上面的获益又是另外一回事了,恒河猴体内生物化学反应的改变表明,即使它们的寿命未必会大幅延长,但它们不太容易罹患各种高龄疾病。我的预感是,延长健康要比延长寿命来得容易一些。如果我们能够发明一种抗衰老药丸,可以造成类似热量限制的效果,又同时避开其他的缺点,那一定可以大幅提高社会上的健康状况,并且将会见到更多健康的百岁老人,就像那些带有变异线粒体的幸运的日本老人。但我怀疑我们能让任何人活到1000岁,或者是活到200岁。若把这当作一项任务的话,挑战会困难很多。[12]
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事实上,我们可能永远也无法永生,而很多人恐怕也未必想要永生。这里的问题早在第一个菌落形成的时候就隐含在其中,也就是我们生殖细胞与体细胞之间的区别。一旦细胞开始分化,可被抛弃的体细胞就供生殖细胞驱使。细胞分工越细,对整个个体来说就越有利,因而也对每一个生殖细胞越有利。在所有细胞中分工最专一的莫过于神经元了,和其他庸俗的细胞不同之处在于,神经元基本上是不可取代的,每一个细胞都根据不同个体的独特经验,产生约1万个突触连接。这样看来我们的大脑基本上是不可替换的。通常当神经元死去的时候,不会有一群干细胞预备好来替换它。而如果有一天我们真能制造出一群神经干细胞,那所要面临的抉择将是:是否要替换掉自己过去的经验。如此一来,永生的代价是牺牲人性。
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[1]严格地来讲,细菌和植物所使用的酶叫作“半胱氨酸蛋白酶”,它们不算是真正的半胱氨酸蛋白酶,但是很明显,在进化上应该算是动物的半胱氨酸蛋白酶的前辈,而它们的功用都一样。为了简化,我在这里把它们都称为半胱氨酸蛋白酶。更详细的内容请参考我在《自然》期刊上所写的一篇文章《死亡的起源》(2008年5月)。
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[2]酶的瀑布级联反应对细胞来说非常重要,因为它可以放大微弱的起始信号。比如说一开始只有1个酶被活化,然后它去活化下游10个酶,每个酶又各自再去活化10个下游酶,这样就有100个活化的酶了。如果这100个又各自活化10个酶,那就有1000个酶被活化,再下去是1万个,依此类推。最终只需要6阶就可以活化100万个刽子手来把细胞撕碎。
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[3]当然还有其他原因让真核细胞可以走上多细胞生物之路,而细菌最多发展到菌落程度就裹足不前,比如真核细胞更容易长大、更容易获得大量基因。这种发展背后主要的原因,是我之前的著作《能量、性、死亡》里面探讨的主题。
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[4]我不知道自己有没有带任何ApoE4变异型,不过从我的家族病史记录来看,如果说我带有一个基因的话,那并不令人意外。这就是为什么我宁可什么都不知道,不过我最好开始去健身房。
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[5]柯克伍德回应魏斯曼的命名,称自己的理论为“可抛弃的体细胞学说”。柯克伍德和魏斯曼异口同声地认为,体细胞是供生殖细胞所驱使,而太平洋鲑鱼正是这样的例子。
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[6]还有很多意想不到的阻碍。假设一个人让自己进行严格的热量限制饮食,但是不小心在跌了一小跤之后摔断一条腿。检查发现他患了严重的骨质疏松症,那他的医生一定会指示他停止节食。
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[7]想要知道分子如何“感觉到”营养存在与否,这里解释如下:有一个呼吸作用辅酶,它“用过了”的形态叫作NAD(译注:使用前叫作NADH),当细胞里面缺乏葡萄糖时NAD就会开始堆积,此时SIRT-1会和NAD结合并且被活化,因此察觉到缺乏营养。TOR则对氧化还原反应敏感,也就是说,它的活性会随着细胞的氧化态不同而改变,而细胞氧化态一样受到营养多少的影响。
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[8]我们前面提过一种可能的取舍,就是要在癌症与退行性疾病中做抉择。多带一个SIRT-1基因的小鼠活得比较健康,但是不见得可以活得更久。它们往往会死于癌症,这是一场不幸的交易。
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[9]还有其他猜测的“时钟”也会影响,比如染色体端粒的长度(端粒位于染色体两端,细胞每分裂一次,它们的长度就会减少一些),不过它却与不同物种之间的寿命长短完全不一致。当然具有一致性并不能证明它就是影响寿命长短的原因,但是至少是个好的开始。缺少一致性多多少少否定了它的可能性。关于端粒是否借着阻断无限制细胞分裂来预防癌症,目前众说纷纭,但是可以确定的一件事情则是,端粒并不决定动物寿命长短。
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[10]几个新发现的例子可以清楚解释我想说的意思。我所说的发炎,并不是指那种伤后产生的急性发炎。动脉粥状硬化也是发炎,它是身体对沉积在动脉斑块上的物质产生的慢性发炎反应,而持续的发炎反应会让情况越来越恶化。阿尔茨海默病,则是持续对沉淀在大脑里的淀粉样蛋白斑产生发炎反应。老年视网膜黄斑部退化症则是视网膜产生的发炎反应,导致血管生成最后造成失明。我还可以举很多例子:糖尿病、癌症、关节炎、多发性硬化症等等。慢性轻微发炎是这些疾病的源头。抽烟会导致这些疾病,多半是因为抽烟会加速发炎反应。我们已经提过,阻断TOR可以轻微抑制的免疫,这有助于压下发炎反应。
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[11]糖酵解开关的概念最早可以追溯到20世纪40年代,由德国生物学家奥托·瓦伯格所提出,最近又被重新提出。最一般的规则是,只有不需要线粒体的细胞才会致癌。最著名的凶手就是干细胞了,干细胞对线粒体需求很少,同时常常与癌症生成有关。其他的细胞如皮肤细胞、肺细胞、白血球等,对线粒体的依赖都相对较低,也常常与癌症有关。
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[12]古斯塔夫·巴尔哈曾说过,进化可以将其他生物寿命延长到一整个级数,那大幅延长人类的寿命应该也是有可能的,只不过非常困难。
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生命进化的跃升:40亿年生命史上10个决定性突变 后记
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这是电影史上最引人注目的镜头之一,数学家雅各布·布鲁诺维奇缓缓走过奥斯维辛集中营的湿地,那里曾经倾倒过400万人的骨灰,其中也有他的家人,布鲁诺维奇对着镜头,用一种他独有的睿智语调讲述着。他说:“科学,并不会让人失去人性,或把人变成一连串数字。奥斯维辛集中营才会。但这不是毒气的过错,而是自大,是教条,是无知。”他说,“当人类渴求上帝的智慧,却不经现实检验时,才会发生这些事情。”
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相较之下,科学是非常人性化的知识。布鲁诺维奇动人地讲道:“我们总是处于已知的边缘,总是觉得又往期望的方向前进了一些。每一个科学判断都立足于错误的边缘,都基于个人的经验。尽管我们容易犯错,科学依然是我们对可知事物的献祭。”
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这段画面,来自1973年拍摄的科学纪录片《人类崛起》(The Ascent of Man)。几年之后布鲁诺维奇死于心脏病,他倒下了,一如科学理论会倒下那般。然而他给我们的启发却留存下来,而至今我还没有见过谁,如他这般体现着科学精神。基于这份精神,我谨以本书书名向他致以微不足道的敬意,因为它也一样走在已知的边缘。书中当然充满了立足于错误边缘的判断。尽管我们容易犯错,这本书依然是我们对可知事物的献祭。
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