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1700255690 生物具有发育稳态的猜测最早可以追溯到20世纪40年代,当时的生物学家兼哲学家沃丁顿(C. H. Waddington)在研究果蝇时发现,不同基因型的果蝇在身体外观上几乎没有区别。沃丁顿用于观测比较的指标非常精细,例如果蝇翅膀上的脉络以及背部的刚毛数目。沃丁顿根据这种现象认为,“发育无论在什么情况下都会止于一个相同的最终结果”,并将其定义为限渠道化(canalization)——这个词表达的含义与发育稳态相同。沃丁顿的研究暗示,果蝇的形态对基因突变具有一定的耐受性,即同一个身体性状背后的基因型可以有很多种。即便如此,对于发育稳态的研究在此后的半个世纪里仍旧是一潭无人问津的死水。
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1700255692 到了20世纪90年代,当时的分子生物学家们深受一个问题的困扰:他们发现许多基因根本没有任何实际作用。这个表面上看起来与沃丁顿的研究没有任何关系的现象,让发育稳态这个概念几乎在一夜之间就涌入了主流科学界的视野。
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1700255694 科学家们想不明白的是,既然这些基因没有用,那么它们为什么没有消失呢?这些无用基因的存在浪费了宝贵的资源,不断积累的DNA突变应当将它们抹去。就像一栋被人弃用的大楼,年深日久,最后必定会归于尘土。
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1700255696 我们在第5章中提到过啤酒酵母,除了用来酿酒,它对细胞生物学的重要性犹如果蝇之于胚胎学。正是在对这种啤酒酵母完成全基因组测序后,科学家们才发现了众多的“无用基因”。手握酵母的整个基因组,科学家们意识到,他们对基因组中数千个基因在酵母生命中扮演的角色一无所知。为了了解每个基因的作用,科学家们对酵母的基因进行了逐个“敲除”(knockout),之所以这么命名,是因为科学家每次只删除基因组里的一个基因,相当于从基因组的书里删除某个表意完整的特定段落。
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1700255698 这个研究的逻辑就像通过每次去掉汽车的某一部件,从而分析该部件在汽车里的作用一样:如果你拆掉车的圆盘转子再踩刹车踏板,发现车不能减速,那么你就能猜到转子和汽车的刹车有关系。同样的道理,如果敲除某个基因后酵母不再分裂,那么这个基因就和细胞的分裂有关。而如果被敲除某个基因后的果蝇失去了翅膀,那么这个基因就参与了果蝇翅膀的发育。
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1700255700 随着一个又一个有关基因的科学论文发表,基因敲除技术发展到今天,已经强大到能够敲除数千个不同的基因。斯坦福大学的研究者们在20世纪90年代首创了这种惊人的研究方法,他们在获得酵母基因组所有的基因测序结果后,决定逐个敲除它们。研究人员创造了6 000多种不同的酵母变种,然后把它们培养在未突变菌株能够生存的环境里,检测所有变种存在的特定缺陷,以此推断敲除基因的可能功能。
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1700255702 研究人员的发现出乎所有人意料。大多数变种在培养基里没有表现出明显的缺陷,它们与非变种一样生长旺盛。这也就是说,大多数敲除的基因没有什么实际作用。以此为开端,科学家在许多其他物种中干预了无数基因的表达。而得到的结论是,基因就像一句不含一个韵母就写成的句子:生命如同人类的语言,有很强的发育稳态,因此能够耐受实验中多数的基因敲除。
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1700255704 这样的结论引发了更多的疑问,其中之一便是,为什么会这样?发育稳态背后的原理是什么?
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1700255706 对于某些基因来说,发育稳态的原理简单明了。在基因组里,一些基因往往存在多个拷贝,就像有人在影印书籍的时候不小心把某一页重复印了两次。基因重复通常发生在DNA复制和修复的过程中,而且并不少见:人类基因组中大约有一半的基因都存在重复。由于重复的基因有相同的作用,所以当其中一个基因被敲除时,其他的拷贝就能够补上空缺。就像医院里防备停电的备用电源、用于备份数据的计算机硬盘或者商业航班中防止坠机的备用电路一样,如果不需要这些基因补上空缺,那么它们就一直都是“无用”的。
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1700255708 但鉴于多数“无用基因”没有复制——它们是单拷贝基因。因此,对这些基因而言,发育稳态现象并没有上述那么容易解释。
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1700255710 对于多数单拷贝基因,我们知道有一种情况可以解释它们的无用性,而这种情况普遍存在于催化代谢的酶中。生物体内的生化反应网络有点儿类似于城市中心的密集交通网络,比如曼哈顿市中心纵横交错的公路和街道。一名位于第二大道42号街的司机如果想去第七大道的48号街,可以选择北边东西走向的6条街道以及西边南北走向的7条街道中的任意组合。城市里的每条主路通常都有数条车道,车道越多,备选的前进路线就越多,就算有一条车道堵死,司机也可以选择走其他车道。不过即便整条路都堵住了也不是什么大事,因为司机总能够在四通八达的网络里找到其他路径,而经验丰富的老司机甚至能够通过出入两条相同走向的大街中间的停车场抄近路。这样的绕行虽然拖延了时间,但是不至于让人止步不前。
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1700255712 敲除某个与代谢有关的基因就像堵死了某一条主路,阻碍了代谢的原料进入生化反应的错综网络。而一条备用的代谢通路就是一条可以迂回的支路,位于断点位置后方的生化反应很快就会消耗完先前积累的分子,所以生物体需要绕过原先的通路,找到一个合成原料的支路继续反应,确保生命在代谢的城市里畅行无阻。这可不仅仅是一个抽象的比喻而已。生物工程学家能够用敲除代谢相关基因的方式阻断特定的通路,而当他们这么做时,生物体往往能够重新分配原料物质的走向,保证必需物质的合成从而存活下去。对于代谢而言,支路反应的存在甚至比单纯的后备基因更重要。
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1700255714 当然,发育稳态不仅仅局限在代谢或是基因组的水平。在单个蛋白质中这种现象同样普遍存在。比如溶菌酶(lysozyme),这种蛋白质通过摧毁可以保护细菌的细胞壁杀死它们。溶菌酶不仅存在于人类的唾液、眼泪和母乳中,而且还广泛存在于许多其他动物体内,某些攻击细菌的病毒也包含溶菌酶。当科学家想弄清楚这种蛋白质如何工作时,他们采用的方法类似于从基因组中敲除基因的研究,只是动作要小得多:他们改变蛋白质内氨基酸链上的一个氨基酸,然后观察这种改变的后果。
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1700255716 在获得超过2 000种溶菌酶的变种之后,他们发现其中大约有1 600种依旧能够杀死细菌,每一种变种内都只有一个氨基酸发生了改变。也就是超过80%的溶菌酶变种在更改了某个氨基酸之后,依旧具有杀菌作用。以溶菌酶为代表的蛋白质,就像代谢一样,具有很强的发育稳态。同样的情况也适用于调控环路——我们已经提过大肠杆菌的调控环路在实验室中经过大刀阔斧的改造后功能依旧不发生改变的情况了。
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1700255718 发育稳态最明显的优势在于保证生物的生存。这种作用可以追溯到第一个能够自我复制的RNA出现,微小的复制错误会在RNA传代中不断积累直到复制无法进行,而发育稳态则能够帮助RNA对抗致命的复制错误。这是现实版的“第二十二条军规”[19]:RNA分子必须在复制中尽量减少错误来保持自己在复制中不出错的能力。不过现代的RNA只需要些许的发育稳态就能显著降低复制错误的发生率:因为些许错误很难改变这种稳定的分子的自我复制能力,发育稳态为RNA分子发生复制错误后提供了稳定复制的喘息时间,而在这段时间内可能会有更好的自我复制分子横空出世。
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1700255720 发育稳态的重要性远远不止于此,它还可以用于解释基因型网络和进化的动力。
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1700255722 让我们重新回到我们拜访过的自然图书馆,在那里,每个代谢(每种蛋白质或者每个调控环路)都与某一馆内的馆藏相对应,而与每一本馆藏相邻的馆藏都只与它相差一个字母,这个不同的字母可以是一个生化反应,也可以是一个酶或编码这个酶的基因。我们从敲除基因的实验里得知,例如通过基因敲除阻断某个代谢反应,许多这样的基因修改都不会对生物造成可见的不良后果。也就是说,至少对于生物体直观可见的特征而言,即便基因型发生变化,生物的表现型也不一定随之改变,我们称这样的现象为发育稳态。而发育稳态的强度则由馆藏所在的社区大小来衡量,即每次只促成一个微小的改变而表现型保持不变的可能性大小。
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1700255724 社区里相同表现型的馆藏越多,生物的发育稳态就越强。如果我们假设生物不具有这种发育稳态,你就能看到它带给生物的优势:如果一种代谢、一个蛋白质或者一个调控环路没有任何邻里,它和它控制的表现型将极度孤立无援,弱不禁风。而在另一个极端上,如果所有微小的改变都能够保持表现型的一致,那么发育稳态的强度将达到峰值:任何单独的微小变异都不能改变这种性状。
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1700255726 无论是极端脆弱还是极端稳定,在现实世界中都不存在。没有哪个生物的哪个性状是绝对脆弱的,也没有哪个性状是绝对稳定的。所有的生物,它们所具有的结构和行为,都在一定程度上具有发育稳态。正是这种稳态赋予了不同生物种群探索巨大的自然图书馆的能力。图书馆中相同主题和内容的馆藏数量惊人,但每个主题的馆藏都仅仅是图书馆内无数书籍中的一小部分而已,自然图书馆就像海洋,相同主题的馆藏仅仅是海洋里的一滴水,而每个文本不过是组成这滴水的水分子而已。
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1700255728 如果没有发育稳态,图书馆中依旧可能会有许多主题相同的书,但是它们相互之间都会相距甚远,毫无瓜葛。没有读者能够在一本书附近的馆藏里,找到探讨类似主题的书,它们之间往往只相差一页、一个单词甚至一个字母。相同表现型的不同基因型就像在夜空中眨着眼睛的星星,相互之间隔着以光年计的寂寥空间。
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1700255730 值得庆幸的是,生命的世界并不像宇宙。以任何一个文本作为起点,我们都可以选择这个文本的众多表意相同的相邻文本,再以同样的方式行进到下一个同样稳定的文本上,如此反复,而不改变我们需要的那个主题。用这种方式,生物体能够探索自然图书馆里未知的领域,并有机会发现新的性状。发育稳态使得表现型相同而基因型不同成为可能。由此,大自然可以在发育稳态所创建的基因型网络里琢磨新的乐高积木拼法。
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1700255732 我们在第2章中提到过自组织系统,自组织的原则在生物界和非生物界都普遍存在,从星系的形成到生物膜的组装都涉及自组织,而基因型网络恰好就是这种系统的又一个例子,但它又是比较特殊的那一个。基因型网络和星系不同,星系的形成依赖宇宙空间中物质之间的引力作用,而生物膜的自动组装则有赖于脂质分子与水分子之间的亲疏关系,但是基因型网络并不会随着时间的流逝而改变,它们是格局无限大的自然图书馆中的常住居民。
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1700255734 即便如此,基因型网络具有某种组织性的事实仍毋庸置疑。由于它的组织形式复杂,我们到今天也不过是略知皮毛而已。但是我们可以肯定,基因型网络具有自组织性。与星系形成和生物膜组装相比,基因型网络自组织性背后的原因要简单得多:因为生命具有发育稳态。对于基因型网络而言,发育稳态一方面不可或缺,否则表现型相同的不同基因型将被孤立;另一方面,发育稳态也别无他求。只要代谢、蛋白质和调控环路具有一定的发育稳态,基因型网络就可以在宇宙中生根发芽。
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1700255739 发育稳态足以维持基因型网络的存在,但是仅有基因型网络对进化而言还远远不够。原因在于,进化的发生必须要同时满足两个看起来相互矛盾的条件。进化需要生物同时具有保守性和可变性。就像当初那些企图横渡大西洋的先锋飞行员一样,他们也需要参考莱特兄弟的飞机原型:他们要的是能够完成这项壮举的新飞行器,但是他们同样需要学习如何让不够完美的旧飞行器在天上翱翔,直到新一代飞行器取而代之。同样的道理在自然界也适用,大自然需要保证生物的存活,同时寻求新的性状。基因型网络为探索新性状提供了便利,但是网络本身对保留已有的性状并没有什么助益。
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