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1700260683 细胞之内除此之外的其他RNA尺寸更小,寿命更短,突变概率更低,所以,总的来说,RNA的C-U突变根本不用处理。
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1700260685 但是,如果有一套修复系统要在RNA链上不断巡逻,纠正这些错误,那反倒坏了事。因为RNA要参与各种活跃的生化反应,实在忙得很,中间突然附着上一个巡逻员,必然碍手碍脚。而且巡逻员既然要巡逻,势必要解除RNA的三维结构,把它抻直成一条线,好把碱基序列完全暴露出来。这下,RNA的武功算是全废了,什么生物活性都没了。更何况细胞要制造这些巡逻员出来还得消耗大量的氨基酸与能量,在RNA这种消耗品上折腾纯属柴火棍上雕花,卫生纸上刷漆。
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1700260687 更根本的是,今天的细胞并没有单独合成DNA单体的能力,我们都是先合成A、U、G、C四种碱基的RNA单体,再给它们的核糖脱氧,变成A、U、G、C四种碱基的DNA单体,最后再给碱基U的DNA单体加上一个甲基,变成碱基T的DNA单体。这整个过程中都没有碱基T的RNA单体,那么作为单体的聚合产物,RNA序列也当然绝少有T了[7]。
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1700260689 这个代谢过程强烈暗示了这样一件事:细胞最初只有RNA,后来才在此基础上加工改良,产生了DNA。如果你还记得序幕的两篇“延伸阅读”,也应该会记得改造旧结构产生新功能正是进化最擅长的事情。在RNA世界假说的诸多依据里,这也是非常重要的一个。
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1700260691 总之,把RNA变成DNA,把U换成T,细胞获得了空前的基因组容量和遗传稳定性,进化又将进入一个全新的阶段了。
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1700260693 可那个问题又来了:进化为什么会进入这个全新的阶段呢?
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1700260695 生命的起源:所有生命的共同祖先在40亿年前是怎样诞生的? [:1700256339]
1700260696 ·俘虏来的逆转录世界?·
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1700260698 在某些版本的RNA世界假说里,从RNA到DNA的过渡平滑而顺畅:首先是某些偶然的反应把一部分核糖变成了脱氧核糖,然后是这些脱氧核糖混进了细胞的基因组,形成了一些DNA与RNA的杂交链,而当DNA的优势逐渐展现出来,它们在基因组中的比例就会越来越高,最终完全取代RNA。就在2018年,斯克里普斯研究所,24—3聚合酶诞生的地方,又有另外一组分子生物学家成功培养出了基因组中带有45%到50%的RNA的大肠杆菌II,这意味着DNA与RNA的杂交链仍能发挥正常的生化功能。
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1700260700 但事情恐怕没有这样简单,DNA与RNA的杂交链能够存在是一回事,有优势就完全是另一回事了。DNA双链的确比RNA双链稳定得多,但DNA-RNA杂交链的稳定性不是介于两者之间,而是比RNA双链更不稳定。所以原本活得好好的核糖细胞一旦在基因组中掺入了DNA,反倒会在竞争中处于劣势,被淘汰掉了。
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1700260702 这说起来有些遗憾,但自然界的进化不受任何意志干预,既不受什么超自然神明的意志控制,也不受有机体自身的意志控制,因此绝不会展现出任何“远见”,一切都只在于“眼前”的片刻得失:某个突变眼下能带来某种好处,就会被自然选择相中,而不考虑它将来可能招致的任何祸患;某个突变眼下是个弊端,就会被自然选择淘汰,而不顾惜它将来可能带来的一切裨益。
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1700260704 所以DNA的出现更有可能是跃进式的,在很短的时间内就占据了基因组的主导地位,而不曾经历一个漫长而尴尬的“杂交链”阶段,比如说利用逆转录,把整个基因组一次性地转移到DNA上。
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1700260706 至于从“核糖细胞”到“逆转录细胞”的跃进是如何发生的,倒不难解释。核糖细胞已经拥有RNA复制酶,这个酶负责以RNA为模板,用RNA的单体聚合新的RNA链。那么,只要随机发生一些细节上的突变,它就有可能变成一个逆转录酶,改用DNA的单体聚合出DNA链了。这个突变后的酶如果再以刚刚聚合出来的DNA为模板再聚合一次,就能获得双螺旋的DNA了。就目前所知,逆转录酶与RNA复制酶的结构的确很像III。
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1700260708 但在很大程度上,逆转录酶的表现只能称得上差强人意。直到今天,逆转录酶的错误率都和RNA复制酶不相上下,至少也有几万分之一。DNA作为遗传物质的稳定性,要到复制DNA的酶系统充分健全之后才能体现出来,然而早在第七章的结尾处我们就说过,这个酶系统是在细菌和古菌分野之后才健全的,而那已经是很晚之后的事情了。所以,关于这个“逆转录世界”的起源,我们还是有许多细节没有推敲清楚。
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1700260710 同样是在第七章结尾处,我们讨论生命起源图景的建立的时候,提到过法国巴斯德研究院微生物学部的帕特里克·福泰尔,提到过他对于DNA起源的大胆设想,那个设想应对的正是眼前的这个问题。福泰尔设想,最先使用DNA的是病毒,把核糖变成脱氧核糖的酶,还有把RNA逆转录成DNA的酶,都来自病毒,因为DNA可以帮助病毒突破细胞的防御,而逆转录世界的起源,就是细胞俘获了病毒的基因IV。
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1700260712 对于人类这样的多细胞生物,击退病毒最惯常的办法就是把受到感染的细胞全杀死,弃卒保车。但对于单细胞生物尤其是原核生物而言,这样做就未免太激进了。它们更倾向于设法识别出病毒RNA的双链部分,将它们剪碎、降解——我们在第十四章遇到过这套RNA干扰机制,它可以追溯到末祖那里。
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1700260714 但是,如果有某种RNA病毒突变出了把基因组写入DNA的能力,进化成了逆转录病毒,就会立刻占据这场斗争的上风。上文刚刚说过,双链DNA和双链RNA有着非常不同的螺旋形态,这就让RNA干扰只能剪断双链RNA,却不能剪断双链DNA。所以,逆转录一旦完成,病毒就再难清除,只会牢牢盘踞在细胞之内,复制得又多又快,再去感染其他细胞。
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1700260716 然而,逆转录病毒终究是病毒,它们只顾着感染和复制,却顾不得保守秘密,经常会把自己的基因遗落在宿主细胞内。那么,当核糖细胞被逆转录病毒大规模地感染,就很可能有少数幸运儿非但没被病毒杀死,反而俘获了制造逆转录酶的基因,在很短的时间内把整套基因组都搬到了DNA上,这就绕开了自然选择的短视,帮助它们在长远的竞争中占据了优势。
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1700260718 这乍听起来非常神奇,但是在进化史上太稀松平常了,别说40亿年前那些什么机制都不健全的核糖细胞,就连最复杂的哺乳动物细胞,也照样能从逆转录病毒那里占到便宜。在第十一章我们说过,真核细胞的基因组中有许多逆转录转座子,而在这些逆转录转座子中,有相当一部分就是细胞俘获的逆转录病毒,被我们称为“内源性逆转录病毒”。
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1700260720 就拿人类来说,我们和绝大多数哺乳动物一样,胎儿要通过胎盘与母体交换物质。为此,胎盘的表面长满了绒毛状的凸起,可以扎进子宫内膜,增大物质交换的效率。但人类的胎盘表面不只有这些凸起,还包裹了一层特殊的细胞,叫作“合胞体滋养层”,它们会不断分泌蛋白酶,然后像肠道消化吃下去的肉一样,把紧挨自己的子宫内膜消化掉,让胎盘直接浸泡在母体渗出的血液里,这样就可以更加高效地交换物质了。另外,合胞体滋养层还能制造多种激素,维持妊娠期间的子宫内膜完整,避免怀孕早期的流产(参见图2—63和图2—64)。
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1700260722 而控制合胞体滋养层发育的最关键的基因,就是“内源性逆转录病毒W封装成员1号”(ERVW-1),它来自2 500万年前感染了我们灵长类祖先的一种逆转录病毒,这个病毒的所有碎片占据了人类基因组的1%,而迄今发现的各种内源性逆转录病毒一共占据了人类基因组的8%。这个数字远比看起来惊人,要知道,那些真正编码了蛋白质的外显子全加起来也只占人类基因组的1.5%。当然,也不是只有人类或者灵长类动物俘获了逆转录病毒,鼠、兔、象和蝙蝠也以相同的途径获得了合胞体滋养层,对各种真核生物来说,内源性逆转录病毒都能占据基因组的10%左右V。
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1700260724 说回核糖细胞,它们从病毒那里俘获了逆转录机制,开始把遗传信息写入DNA,但这时的DNA仍在使用碱基U[8]VI,那么,又是什么让核糖细胞改用碱基T了呢?
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1700260726 在福泰尔的推测中,这与它们改用的DNA的原因如出一辙,都是俘获了病毒的基因,也都是病毒要躲避细胞的防御:细胞与病毒的对抗永远都不会停止,病毒把遗传信息写进了DNA,细胞就会设法识别DNA中的碱基序列,追杀病毒,那么病毒就再反过来修饰自己的碱基,让细胞认不出来。
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1700260728 给U碱基增加一个甲基,正是一种简便易行、立竿见影的修饰。这个甲基不改变碱基配对时的氢键,也就不影响DNA的合成。T和U用起来没什么不同,却改变了碱基的形状,让那些在DNA上巡逻的蛋白质哨兵结合不住,无法被识别。像这样修饰碱基突破防御的做法,直到今天都被许多DNA病毒延续着。比如许多专门感染细菌的噬菌体就会编码一些专门的酶,给自己的碱基C增加一个羟甲基,成为“5-羟甲基胞嘧啶”。而这个给碱基C增加羟甲基的酶,刚好就与给U增加甲基的那个酶,有着相同的进化来源VII。
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1700260730 不过也应该指出的是,福泰尔是在2003年左右总结的这个设想,当时5-羟甲基胞嘧啶还只在病毒的DNA中发现过。但是到2009年我们就发现,这个特殊的碱基也存在于哺乳动物的胚胎干细胞,以及灵长类动物和啮齿类动物的大脑中VIII,与这些细胞的分化有着密切的关系,能够促进某些基因的表达。这背后究竟意味着什么,有着怎样的进化历史,到这本书写成的时候还没有任何清晰的结论。
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