1700261243
1700261244
至于那个“更加根本的生化反应”，首屈一指的，当然就是与氨基酸特异性地连接的反应，也就是由aaRS催化的那个反应。然而，早在20世纪末，人们就发现aaRS识别转运RNA的时候并不看重反密码子，而更看重迷你螺旋，甚至把迷你螺旋之外的部分全都彻底去掉，aaRS也能给大部分的琵琶腿蘸上正确的氨基酸。这是因为不同的转运RNA并不只有反密码子不同，而是整个RNA序列都有所不同，所以迷你螺旋上带有关键的转运RNA识别信息也就不足为奇了。VI
1700261245
1700261246
aaRS仅凭一个迷你螺旋就识别出转运RNA的种类，这似乎有些神奇，但转念一想，这又不是什么过分的事情。迷你螺旋是螺旋，DNA的双螺旋也是螺旋，如果后者能够稳定存储各种遗传信息，迷你螺旋当中保存着转运RNA的身份信息，也没什么好惊讶的。而且，尤其值得注意的是，迷你螺旋中常常存在不符合碱基互补配对原则的碱基对，比如就在图4—9中，仔细看，从5’端开始的第四个碱基G，竟然是与U配对的。这很可能是蛋白质出现之前的特征，因为那个时代的碱基配对还没有专门的酶来校订，粗糙得多，难免出现一些异常的碱基对。然而就像密码子因为担负了重要的职责而有“冻结的偶然”，琵琶腿上的异常碱基对也会因为关系到aaRS的识别工作而在进化中“冷冻保鲜”直到今日，如果敲除那些异常的碱基对，那些转运RNA反而失去了自己的身份特征，不能被aaRS识别了。VII
1700261247
1700261248
更与这个猜想完美吻合的是，aaRS也分两步来识别转运RNA，“3’端域”负责识别迷你螺旋，“反密码子域”负责识别反密码子。而比较了不同生命的aaRS之后，人们发现3’端域竟然也比反密码子域更加古老VIII。这强烈暗示了这样一幅进化图景：RNA世界里起初只有迷你螺旋，只有3’端域，后来，迷你螺旋发生了重复加倍，在正下方折叠出了另一个凸出的反密码子臂，aaRS因势制宜也进化出了反密码子域。但反密码子臂和反密码子域的作用并没有前一对那样关键，在进化中也就没有那样冷冻，于是展现出了更多的变数，显得年轻了许多。
1700261249
1700261250
那么，让我们再次总结一下对第一个问题的回答：迷你螺旋的3’端原先有一个反密码子，氨基酸就结合在那里，但是后来，琵琶腿加倍成了整鸡腿，一边是大腿根上有了新的反密码子，一边是3’端的反密码子变成了CCA尾，转运RNA与氨基酸的关系就变成了今天这个样子。
1700261251
1700261252
可是，3’端的反密码子又为什么要变成CCA尾呢？
1700261253
1700261254
因为CCA尾另有妙用。
1700261255
1700261257
·基因组标签·
1700261258
1700261259
20世纪90年代，针对转运RNA的起源，尤其是CCA尾的起源，耶鲁大学的分子生物学和生物化学家阿兰·韦纳，和他的妻子，同样是耶鲁大学知名的分子生物学家，南希·梅泽尔斯，合力提出了一个相当大胆但又颇具潜力的“基因组标签假说”（Genomic Tag Hypothesis）。IX在关于CCA起源的众多假说中，这个假说难能可贵地拥有较大的影响，在过去的20年中，几乎每一篇认真讨论转运RNA起源的论文都会提起这个假说。
1700261260
1700261261
他们的假说联结起了许多奇怪的现象，就像探险家在辽阔的世界里到处游历，然后在生病变黄的芜菁里，在发霉变成粉红色的面包里，在显微镜下的细菌里，在自己身上的细胞里……在许多相去甚远的角落里找到了许多拼图的碎片，却拼来拼去摸不着头脑。终于，他们自己的假说变成了最后一块关键的拼图，那许许多多摸不着头脑的碎片忽然有了眉目，连成了一大片，让那幅长期以来模糊不清的图景在我们面前展现出了依稀可辨的一角。[2]
1700261262
1700261263
对于那些好奇这是怎样一些拼图碎片的读者，这一章结束之后会有一篇“延伸阅读”介绍其中最重要的几块。在正文里，我们只讨论他们的假说本身，也就是最关键的那一块拼图。
1700261264
1700261265
韦纳夫妇在那些碎片中注意到，许多RNA病毒都在3’端拥有一个带着CCA尾的迷你螺旋类似物，各种逆转录酶也总是要从一个带着CCA尾的迷你螺旋开始逆转录。于是他们提出了这样一个假说：从RNA世界到逆转录世界，带着CCA尾的迷你螺旋起先并不用来翻译蛋白质，而用来给RNA序列提供复制起点和末端保护。
1700261266
1700261267
在之前的故事中，我们已经知道各种核酸聚合酶，包括RNA复制酶和逆转录酶[3]，都能把核酸的单体聚合成一条新的核酸链。但这只是一个总反应，是我们作为有心智的人类对宏观现象的总结，而这几种酶作为化学物质，并不知道自己“要”干什么，它们所做的，都只是机械地找到每个核酸单体的磷酸基，把它连在已经形成的核酸链的3’端的羟基上（图4—3里就清晰地标着一个3，指示着3’端的羟基）。
1700261268
1700261269
那么问题来了，第一个核酸单体到来的时候，根本还没有“已经形成的核酸链”，那要RNA复制酶或者逆转录酶把它连到哪里去呢？
1700261270
1700261271
那就只好等着哪段游离的RNA，哪怕只是一个RNA单体，随机漂到模板链上互补配对结合住了，它们再结合上去，摸到3’端的羟基，才开始那种机械的连接动作[4]。而基因组标签假说的关键，就是那个带着CCA尾的迷你螺旋原本就是促成这种结合的关键结构。它就像一个标签，出现在哪里，哪里就准备好了聚合的起点，这些酶只要能够识别这个标签，就能以最高的效率投入工作了。
1700261272
1700261273
至于这种标签的原理，又可以分成两种情况。
1700261274
1700261275
一种情况是，带着CCA的迷你螺旋长在RNA自己身上，此时的CCA负责招徕游离的RNA单体。因为我们已经知道，哪怕是一条单链RNA，也会通过自我配对形成挺复杂的三维结构，这固然能让RNA的结构更加稳定，却也让游离的RNA没了立足之地。而迷你螺旋却独独在末端伸出了一个不配对的CCA尾，那些游离的RNA单体就有机会漂过来结合上了。
1700261276
1700261277
不仅如此，这个CCA尾有两个碱基C，会与碱基G配对，而碱基对CG之间有3个氢键，要比AU对或者GU对多一个氢键（参见图2—45和图4—25），更容易形成，也更不容易脱落，所以，如果RNA复制酶能够识别迷你螺旋，结合上去，就更有机会找到一个结实的聚合起点，开始顺利地工作了。
1700261278
1700261279
另一种情况是，RNA自己没有CCA尾，但是预留了一段不配对的碱基，专门能与CCA尾结合。此时带着CCA尾的迷你螺旋就是那个被招徕的RNA。它能以两个碱基CG对牢靠地结合在模板RNA上，所以，那些逆转录酶只要能够识别迷你螺旋，也能立刻从这个A开始启动聚合。
1700261280
1700261281
但是说起这个“A”，它在前一种情况里有些蹊跷，似乎很容易在启动时丢失。这种担心不是多余的，实际上，RNA复制酶就是很容易弄丢开头的一两个碱基，如果不加弥补，那么只要多复制几次，RNA就会被磨秃了。但是，碱基A却有些不同，它根本不需要模板就能连接在新聚合的核酸链末尾，然后在下一次聚合时恢复成完整的CCA。
1700261282
1700261283
“下一次聚合”是个非常微妙的操作，很值得我们玩味。核酸的模板链和子链不但互补配对，而且头尾相反，所以，如果这一次聚合的模板是以“CCA”开头，又漏掉了开头的“A”，把“CCA”聚合成了“GG”，那么下一次聚合的模板就是以“GG”结尾，聚合出一个“CC”结束工作。但是，这些酶走到结尾的时候虽然已经用尽了模板，却还是会机械性地再拿一个RNA单体连接在3’端末尾，然后才从模板上脱落——这有些像《猫和老鼠》里面，汤姆猛追一气追到悬崖边还不知不觉地凌空跑出去一大截，探探脚下已经没了地面，才唰地掉下去——而那个最常连接在末尾的RNA单体，就是碱基A的单体，也就是ATP，细胞的能量通货，最愿意水解的物质。把这样一个单体挂在结尾，就算没有模板，稳定性也能达到有模板的情况的65%到95%。
1700261284
1700261285
于是，通过这种“无模板”的补全，结尾的CC就重新恢复成了CCA。而且任何模板链都是上一次复制的子链，所以RNA链如果以GG开头，以CCA结尾，就能保证每一次复制都是以GG开头，以CCA结尾，而整个RNA永远都不会在复制中损耗了，这也就是基因组标签假说的“末端保护”了。在第十四章，施皮格尔曼发现施皮格尔曼怪的时候，用的就是Qβ噬菌体的RNA复制酶，而Qβ噬菌体的RNA，就是以GG开头，再以CCA结尾的。
1700261286
1700261287
总之，韦纳夫妇提出，只要有了这个带着CCA尾的迷你螺旋，RNA复制和逆转录就都变得又快又准了，即便是在完全没有蛋白质翻译这回事的RNA世界早期，也具有足够的适应优势，可以进化出来。如果把这个假说放在我们的故事里，我们甚至可以大胆地推测，从元祖开始，这些带着CCA尾的迷你螺旋就是细胞专门制造出来的调控性RNA。像这样只有几十个碱基的双股RNA直到今天都是细胞内RNA调控的关键成分，比如在第十四章里，我们提到过的RNA干扰机制，也往往都与小型的双股RNA有关。
1700261288
1700261289
但是，读到这里，你心头的迷惑恐怕并未减少，反而越发增多了。上一节才反复讨论过，迷你螺旋的3’端本来有个反密码子，到这里又说带着CCA尾的迷你螺旋是多么古老，那么最初的迷你螺旋的3’端，到底是反密码子，还是CCA尾？如果是反密码子，那么基因组标签假说岂不成了泡影？如果是CCA尾，那氨基酸岂不是无法与反密码子建立联系？如果先是反密码子，后来变成CCA尾，那么千篇一律的CCA尾又如何还能继续结合不同的氨基酸？而且更根本的，这些CCA尾为什么要结合氨基酸？……一旦追问下去，问题就会越来越多。
1700261290
1700261292
·组件替换·
[
上一页 ]
[ :1.700261243e+09 ]
[
下一页 ]