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我会更加贴近实际地来说说合成生物学,但是到达智能的一部分就是检验地球上已有的智能类型。非常了不起的是,我们依然遥遥领先于我们的计算机,在这个星球上有65亿个天才。其中有些人没有受过良好的教育,但是到目前为止还没有任何一台计算机可以匹敌人类,匹敌大脑。这种情况也许不会永远持续下去,但现在确实如此。我们需要去估算那种多样性,但并不需要处理那些多样性;随着我们在个性化医疗上更进一步,我们的目标不仅是去处理多样性,而且能够使多样性变得可能,去创造多样性,让我们所有人可以享受人生,并为我们今天一直在说的事业做贡献。
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为了弄明白我们能做什么,个人基因组正在进入分析阶段;合成生物学依然还很原始。我们通常对有用的事物感兴趣,比如制造燃料。文特尔已经开始有一些想法了:如果我们继续烧炭,虽然地球上有大量的碳,但也会有消耗殆尽的一天,我们可以用某种方式对其回收利用,也许还能再燃烧一次。石油不仅是汽车、卡车和飞机的燃料,还是我们很多建筑材料的原料。如果石油被耗尽了,我们需要石油的替代物,至少在短期内的替代物。我建立的一家公司叫作LS9,在加州,我们在制造合成石油,这也可以当作应用合成生物学的一个例子。碳氢化合物与现在的汽车、柴油机和喷气式飞机的引擎兼容,它不需要新的基础设施作出改变;那基本上就相当于代谢工程,很多有机物在那里交换DNA,就像戴森所说:“不只是一次一个基因,而且是整个系统,整个代谢系统,利用我们已知的东西去加快这个进程。”
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我参与的另一家公司叫作密码子设备公司(Codon Devices),它是为LS9这样的公司制造DNA的。他们每月大约可以完成高度抛光的DNA里的两百万个碱基对,这远远超过了很多生物技术制药公司。它不像文特尔所说的那样,制造整个基因组,或全部染色体,但是它每个月可以制造出几个这样的基因组。密码子设备公司联合了其他大约12家公司,来增强控制全世界范围内的DNA合成能力。很多年前,我是从一页白纸起步的,我想要吸引政府对它的注意,但我知道政府不会行动,除非确定这个产业不会带来损害。通常情况下,这并不一定行得通,但是如果这个行业可以联合起来行动并且自愿这样做,政府就会站出来说:“那样果然行得通。”它们共享资源,所以软件的成本是分摊的,调控各个局部管制的成本也是分摊的,这时政府会说:“好吧,我们将制定法律。”当进展到跨国层面时,他们会说:“很多政府都在行动,我们可以制定国际法。”我希望这是那些事情实现的途径。
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制造生物燃料、帮助改善干细胞生物学,这些都是合成生物学。如果你能改变人们的体细胞,你并不一定要从生殖细胞系开始,那样风险更小;还可以让你做出更多的快速原型,并且减轻人们的担忧。生殖细胞系是一类特别令人担忧的事物,如果你要从它开始改造人体细胞的话你能做的事情很少,实际上在某种方式下你本来可以做更多,因为要预测某人从一个受精卵会变成什么样子是很困难的,但是预测他们在30岁时会是什么样子就容易一点。这其实不是预测,这只是观察。也许修复要更难,但是至少你会开发出工具,而且你也会变得更加小心谨慎。
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我们已经取得了大量进展,现在我们可以建造更多的多能细胞,比如说从哺乳动物的皮肤细胞中建造多能细胞,这就使得合成生物学朝那个方向前进。甚至我们有一些项目是国家科学基金会资助的,联合了伯克利大学、加州大学旧金山分校和麻省理工学院,去改变细菌的细胞结构,与哺乳动物的免疫系统相容,所以它们就能在你的血液里运动。比如说,它们可以导向目标追踪肿瘤。它们可以感知到自己在场,当它们靠近一个肿瘤时就会比平时专注1 000倍,它的所有部分在工作,但是整体并没有工作,它们会感知它们在那里,并通过作为一个具有入侵性的蛋白质去入侵那个肿瘤细胞,然后把药物留在那个肿瘤细胞里面,从而摧毁它。这种能力,在哺乳动物的免疫系统里运作得很好,其工作范围从利用你自己的与免疫系统完美相融的细胞,延伸到利用那些被改变了结构的细菌细胞。
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我还可以说很多事情,但是它们可以更轻松地在提问时被说出来。但愿我提出了足够引人深思的观点,好让你们提出有趣的问题。
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约翰·布罗克曼:你们的工作和文特尔的有什么不同?
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乔治·丘奇:他的工作产出率更高。
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克雷格·文特尔:我使用的是丘奇的技术。
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乔治·丘奇:好吧,他实在是太好了!我们开发了为大多数企业服务的技术。通常我们都会试图让其他机构可以自己去生产。我将创办一个公司或者与一些基因组学研究中心合作,去实现我们的测序或合成技术。从一个综合的视角来看,我们的工作最主要的区别是,文特尔对从零开始创造一个合成基因组没什么兴趣;而我们主要的兴趣就是在基因组上做变异,我很肯定,文特尔和我交换领域去做研究的话,我们也很乐意。
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他提到说制造100万个染色体的组合。其实,我们也在做这个,比如,我们在实验室研究进化,我们让上百万个染色体相互竞争。你可以通过自发地重新组合每一个碱基对来完成,这样你每次只能获得一个变异。用这种方式我们逐步获得了3或4次变异,或者我们做定点诱变,而且我们使用了一种新的自动化的方式来这样做。我们可以在9天之内获得一系列的23个变异,一次一个,直到做300天。
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还有一件有趣的事情,文特尔想要做的某种事情正是我们现在着手做的,就是建造一个镜像的生物学世界,从DNA聚合酶开始做起,这在某种含义上是说,它需要从比合成生物学更基础的层面上开始做起。我们这一类合成生物学家会用细胞来做基因的聚合酶链式反应(PCR),这依赖于生命本身。
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文特尔和我将从核苷酸里合成基因,那基本上只依赖于知识和少量手性碳原子,但是如果你确实翻转了手征性,你就真的接近于处理原子了。
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塞思·劳埃德:你们这样做是出于安全的原因吗?
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乔治·丘奇:没错,对每一件那样的事情,我们都应该问自己,我们为什么要这么做。我们要做分子的原因很明显,我们要做干细胞和制药的原因也很明显。出于安全的原因,我们在正常的手征性里改变基因密码,从而增加氨基酸的数量。在每一个那样的案例里,你必须以某种方式保证手征性不变,因为改变手征性就会让它与其他部分不相容,但是那也会使它变成更大或更小的威胁,这取决于你要做的其他事情。它可能会变成更大的威胁,因为现在它不仅排斥噬菌体,还排斥酶,像蛋白酶和核糖核酸酶,而且抗体也包含在内。现在,如果你放入一个镜像细胞,你会获得一个新抗体,这不是问题。
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当然安全性一直是我们感兴趣的,而且也是合成生物学和密码子设备公司的一个主题,除了对安全性的考虑,我们对它感兴趣的另一个原因是,比如说,你可以根据你所喜欢的方式来让DNA和RNA分子进行进化。从某种意义上说,这就是从零开始产生形态:你创造出一个完全随机的对多核苷酸的选择,你可以根据你所喜欢的外观或分子来创造它。在某种程度上,你并没有定义那个外观,而是从一个随机集合里发现了它。这就接近于我们想要获得的结果了。当你在实际操作中利用它们时,它们就会降解为生物流体。由于你是完全从零开始的,你并没有任何预先形成的陈规,你只是通过有限的选择来指导进化,你可以从一个镜像氨基酸集合开始做,这个集合像是一座图书馆,其中囊括了数万亿分子,你会在里面发现自己喜欢的分子,并且它对酶有抵抗力。这是我们最早决定创造时的一个动机,第一次我们创造出了DNA聚合酶。我们想做出镜像聚合酶链式反应,这样你就能够用一个聚合酶放大DNA。一位博士后已经仔细检查了一个中等规模(含有353个氨基酸)的原型聚合酶,他全部完成了,其中有4个缩氨酸黏合在一起了。所以我们即将获得第一个聚合酶。
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镜像核苷酸的部分很简单,因为你可以利用同样的机器去做镜像DNA。比起DNA合成机器,缩氨酸合成机器要原始得多,所以很多工作还要靠手去完成。但是,既然我们可以制造镜像DNA,接下来的目标就是制造镜像蛋白质,我们要重新开始制造所有的核蛋白体,我们认为这是有用的事情。比起制造DNA聚合酶,这大约要多做25倍的黏合工作。但是,像文特尔说的那样,25倍的规模扩张并不是很大的工程。在基因组计划里,比起刚开始的时候,我们现在基本上已经扩张了十万倍。而现在我们讨论的是要制造出很多基因组。我想我们将能制造出一个镜像DNA聚合酶和核蛋白体,这样你就能在此基础上直接在计算机上给它编程了。一旦你完成了所有这些工作,你就可以开始制造镜像蛋白质了。
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克雷格·文特尔:这里有一个很大的前提条件,就是所有这些镜像产物要与原始对象的活动是一样的。
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乔治·丘奇:它们的行为会是镜像活动。
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克雷格·文特尔:在另一个手征性分子上会有镜像活动。这有任何证据吗?
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乔治·丘奇:有证据,但只有少量证据。我反而倒希望没有,这样的话功劳就全是我们的了。但是我想艾滋病蛋白酶一直是以镜像形式被创造出来的,而且抑制它的事物也被证明是以镜像形式产生的。现在我们在这方面已经小有成果了。而且晶体学已经证明,组成镜像单元体的镜像的聚合物是被翻转过来的。几乎每一次我提到这件事,总有一部分人感觉不是这样的,还有一部分人就会说:“请你对此作出证明!”这两种态度我都乐于接受。
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迪米特尔·萨塞洛夫:但这给我带来了一个问题。当你说合成生物学的时候,你感觉在未来几年之内,事物将会向文特尔所说的“从零开始的生命”的方向进化。你是否认为在这条路上会有一个明显的分水岭,或者它会逐渐地到达那里?
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乔治·丘奇:我基本可以确定这将是渐进式的。在这个过程中将会有很多个里程碑。当然,文特尔曾在《科学》上发表的文章《细菌里的基因组移植》(Genome Transplantation in Bacteria)就是一个里程碑。当他把这个方式应用到合成生物学上时,那又将是一个里程碑。如果我们在手征性形式里获得合成核蛋白体的话,这又会是另一个里程碑。将会有很多个里程碑,但是每一个里程碑,你都可以发现它和最近进展的一些事物渐进相似。
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迪米特尔·萨塞洛夫:你认为,并不需要跨过一个大鸿沟,你们就能实现吗?
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克雷格·文特尔:这个大鸿沟就是利用无生命的物体并从中获取生命,这就是一个障碍,一旦能跨越它,实现我们所说的事情就相对会快很多。它必然会在某处被跨越。理智地说,它并不是一个鸿沟,但是在实现之前,在概念上,这是一个巨大的鸿沟。
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