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分离染色体以及将分裂的细胞断成两半所需的动能也是由这类分子马达产生的。虽然这些分子马达每一个都极小,但数十亿个它们齐心协力,穿梭在数百万个肌肉细胞里,就能产生让黄色蝴蝶在花园中飞舞、让你的眼睛追随本页文字阅读、让猎豹以非凡的速度奔跑的动力。单个蛋白质的微小作用结合在一起,并以极大的数量运行于众多细胞中,最终缔造出我们身边所能看到的现实世界。
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在比单个酶和分子机器更大的尺度上,一组蛋白质可以彼此实际对接,形成一套细胞装置,运作更复杂的化学反应。各种蛋白组中,比较重要的是核糖体,即制造蛋白质的地方。每一个核糖体都是由几十种蛋白质,再加上数个大分子RNA——也就是DNA在化学层面上的近亲——组成的。核糖体比一般的酶大,在一根头发的横切面上只能并排放置几百个核糖体,而非几千个,但即便如此,它们还是太小了,没有电子显微镜的话根本看不到。正在生长和繁殖的细胞需要大量新的蛋白质,所以每个细胞都含有几百万个核糖体。
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为了构建一个新的蛋白质分子,核糖体必须读取特定基因的遗传密码,并将其翻译成由20个氨基酸字母组成的“蛋白质文字”。要做到这一点,细胞首先要临时拷贝一份特定的基因。这个拷贝工作是由RNA完成的。RNA的作用类似信使,事实上,它们确实被称作“信使RNA”,因为它实打实地携带着基因副本,把细胞核中的基因传送到了核糖体。核糖体以信使RNA为标准模板,按照基因规定的顺序将氨基酸串联起来,从而构建出蛋白质。通过形成高度结构化且独立的微环境,核糖体由此确保了多种酶在多层面上准确而迅速地进行反应:每个核糖体只需要一分钟左右就能造出一个内含约300个氨基酸的普通蛋白质。
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细胞器比核糖体大得多,但和我们肉眼所能看到的事物相比仍是极其微小的,每个细胞器都被各自的脂质膜包裹着。在真核细胞中,这些细胞器提供了下一层重要的区室。每一个细胞的核心细胞器就是我们所熟知的细胞核。在显微镜下,细胞核通常是最明显的细胞器。但是,大多数细胞本身就很小——你手背上的绒毛横切面上能排列两三个白细胞——可想而知,细胞核就更小了。每个细胞核只占白细胞体积的10%左右。但请你记住:就在这个令人难以置信的微小空间里,装载了所有DNA的完整拷贝,包括所有22 000个基因——若全部抻直,足有2米长。
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所有维持细胞生存的不同化学过程都需要能量,确切地说是大量能量。如今,我们身边的绝大多数生命形式,归根结底都是从太阳获取能量的。这就是叶绿体——对生命至关重要的另一种细胞器——所实现的壮举。与细胞核不同,叶绿体不存在于动物细胞中,只存在于植物和藻类的细胞里。叶绿体是进行光合作用的场所。光合作用就是利用太阳光的能量,将水和二氧化碳转化为糖和氧气的一系列化学反应。
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光合作用所需的酶都排列在围绕每个叶绿体的两层膜中。公园里的一根草中的每一个细胞,都大约有100个这样大致呈球形的细胞器,且每个都含有大量被称为叶绿素的蛋白质。因为有叶绿素,草看起来才是绿色的:它们从光谱的蓝色和红色部分吸收能量,为光合作用提供动力,从而反射出绿色波长的光。
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能进行光合作用的植物、藻类和一些细菌会产生单糖,这是它们最直接的能量来源,也作为原始材料被用于构建它们生存所需的其他分子。它们还产生被其他生物消耗的糖和碳水化合物:真菌以腐烂的木头为食,绵羊啃食青草,鲸鱼吞下发生大量光合作用的浮游生物,世界各大洲人类仰赖所有粮食作物生存。事实上,对我们身体每个部分的构建都至关重要的碳,归根结底也来自光合作用。一开始,它以二氧化碳的形式存在,然后经由光合作用这一化学反应,被从空气中抽离出来。
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光合作用这一化学反应不仅为当今地球上大部分生命体的构建提供了能源和原料,也在地球的历史上起到了决定性的作用。迄今为止发现的最古老的化石距今有35亿年,换言之,那时已出现了最早的生命体:它们都是单细胞微生物,可能是从地热中获取能量的。地球上生命的早期阶段没有光合作用,因而也没有主要的氧气来源。所以,大气中几乎没有氧气,地球上的早期生命体遇到氧气时还会出现一些问题。
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我们认为氧气是用来维持生命的,事实也是如此,但氧气也是一种具有高度化学活性的气体,可以破坏其他化学物质,包括生命必需的聚合物,比如DNA。一旦微生物进化出光合作用的能力,它们就会大量繁殖。历经千万年后,大气中的氧含量急剧增加。随后,大约在20亿~24亿年前,“大氧化事件”爆发了。当时存在的所有生物体都是微生物,要么是细菌,要么是古细菌,但有些专家认为,那些微生物中的绝大部分都因氧气骤增而灭绝。生命创造的生存条件,却差点导致所有生命一次性灭绝,这实在太讽刺了。幸存下来的少数生命,要么退到较少接触到氧的地方,譬如海底或地底深处,要么就必须适应,进化出在含氧世界里壮大繁衍所需的新化学成分。
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今天,像人类这样的生物体仍要谨慎地处理氧气,但我们完全依赖它,因为我们需要氧气分解身体吃进去、制造出来或吸收的糖、脂肪和蛋白质并释放能量。这是细胞呼吸这一化学过程所带来的结果。这一系列反应的最后阶段发生在线粒体内,对所有真核细胞来说,线粒体是另一个攸关性命的细胞区室。
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线粒体的主要作用是产生让细胞进行化学反应的能量。正因如此,需要大量能量的细胞才会含有大量线粒体:为了保持心脏跳动,心脏肌肉中的每一个细胞都必须征用几千个线粒体;所有线粒体加在一起,要占据心脏细胞中40%的可用空间。用严格的化学术语来说,细胞呼吸逆转了光合作用的核心反应。糖和氧气发生反应后生成水和二氧化碳,并释放出大量能量,这些能量将被收集起来供以后使用。线粒体确保了这种步骤繁多的化学反应的高度受控,并以循序渐进的严谨秩序推进,且不会损失太多能量,也不会因有活性氧和电子逃逸而破坏细胞的其他部分。
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细胞呼吸过程中的关键步骤基于质子的运动:质子是被剥夺了一个电子的单个氢原子,因而带有电荷。这些质子从线粒体的中心被推出来,进入包围每个线粒体的两层膜之间的空隙。结果就构建出了一种格局:线粒体内膜外的带电质子比内膜内的多。虽然这个过程是基于化学的,但它本质上是一个物理过程。你可以把它想象成在山坡上抽水,来填满一个水坝。水电站里的水沿着山坡从水坝中一冲而下,涡轮机将水的动能转化为电能。同样,在线粒体里,被推出内膜“水坝”的质子经由蛋白质构成的通道冲回细胞器的中心,在这个落差中,带电质子产生的动能被蛋白质通道捕获,并以高能化学键的形式储存起来。
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第一个用非凡的想象力揣测到细胞可能以这种意想不到的方式产生能量的人是英国生物化学家、诺贝尔奖获得者彼得·米切尔(Peter Mitchell)。他曾在爱丁堡大学动物学系工作,多年后,我也在那儿进行了酵母细胞周期的研究,但那时他已离开,去英格兰西南部的荒原建立了自己的私人实验室。这事很不寻常,在某些人眼里,他显然是个地地道道的英国怪咖。我见到他的时候,他已经70多岁了,但好奇心不减当年,那种对知识的热情给我留下了难以磨灭的印象。我们无所不谈。他的思维方式极富创造性,令我深深地被触动;他无视那些质疑他的人,埋头证明他那些看似离奇但实际上就是正解的想法,这也让我非常敬佩。
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在线粒体中,担任“涡轮机”作用的微小蛋白质结构的长相甚至都有点像发电站中的涡轮机,只不过是现实版涡轮机的几十亿分之一的微型版!分子级涡轮机的通道只有万分之一毫米宽,质子冲过去时,会连带转动同样小的分子级转子。这个旋转的转子催生了一个非常重要的化学键,创造了一个新的分子:三磷酸腺苷,简称ATP。这种反应是以每秒150次的速度快速发生的。
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ATP是生命的通用能源。俨如一枚枚极小的电池,每一个ATP分子都储存着能量。当细胞内的化学反应需要能量时,细胞就会打破ATP的高能键,将ATP变成二磷酸腺苷(ADP),细胞可以用这个过程释放出的能量去触发化学反应或物理过程,比如分子马达的每一个动作。
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你吃掉的大部分食物最终都会在细胞的线粒体中被消耗,线粒体用它所含的化学能量制造出了大量ATP。为了给所有的化学反应提供动能,从而支持你身体里数万亿个细胞的运作,你的线粒体每天产生的ATP的总重量相当于你的体重,这是何等惊人啊!请你感受一下手腕的脉搏跳动、皮肤的热度、呼吸时胸口的起伏……这些都是由ATP提供动能的。生命的动力来自ATP。
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所有生物都需要持续、可靠的能量供应,最终,能量都是通过同样的过程制造出来的:控制质子流过膜屏障,以制造ATP。要说有什么东西最像先哲所说的“活力的火花”那样维持生命,很可能就是这种微小的电荷流过膜的过程。但这并不神秘,而是一种广为人知的物理过程。细菌主动推送质子穿过外膜,而真核生物中更复杂的细胞则是在专门的区室——线粒体——中完成这个过程的。
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整体来看,所有这些细胞内不同层级的空间组织——从酶里一个小到不可思议的对接点,到包含染色体的相对较大的细胞核——它们共同指向了一种看待细胞的新方式。如今,当我们看到强大的显微镜提供的高像素的精美照片时,我们看到的是一个复杂的、不断变化的化学微环境网络,其内部组织非常有序且相互关联。这种细胞观与那种仅仅把细胞视为乐高积木的看法有天壤之别——细胞不只是用来组装动植物体内更复杂的组织和器官的组件,实际上,每个细胞本身就是一个高度复杂且完备的生命世界。
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自拉瓦锡在两个多世纪前思索发酵如何发生以来,生物学家们逐渐认识到,即使是最复杂的细胞和多细胞体的行为也能从化学和物理学的角度去理解。这种思维方式对我和实验室同事来说非常重要,因为我们试图了解细胞是如何控制细胞周期的。我们发现了cdc2 基因是细胞周期的控制者,但接下去,我们还想知道这个基因到底做了什么。这个基因制造出的Cdc2蛋白究竟进行了哪些化学或物理反应?
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要找到这个问题的答案,我们就要从相当抽象的遗传学世界转到更加具象的、机械化的细胞化学世界。也就是说,我们必须进行生物化学研究。生物化学倾向于还原论的方法,用大量细节详细描述化学机制,相比而言,遗传学倾向于整体性的思考方式,将生物系统的行为作为一个整体去研究。就我们的课题而言,遗传学和细胞生物学已向我们表明cdc2 是细胞周期的重要控制者,但我们需要生物化学来解释cdc2 基因制造的蛋白质是如何在分子层面发挥作用的。这两种方法提供了不同种类的解释;当它们达成一致时,你就会获得信心,相信你的研究方向是正确的。
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原来,Cdc2蛋白是一种被叫作蛋白激酶的酶。这种酶会催化磷酸化反应:在其他蛋白质上增加一个带有强负电荷的磷酸小分子。Cdc2首先必须与另一种蛋白质——周期蛋白(cyclin)——结合,被激活后才能发挥蛋白激酶的作用。Cdc2和周期蛋白结合后形成的活性蛋白质复合物,则被称为周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase),简称CDK。细胞周期蛋白是由我的朋友兼同事蒂姆·亨特(Tim Hunt)[5] 发现并命名的,它会在细胞周期里按一定水平上下“循环”移动,这种调控是细胞机制中的重要环节,就像一个开关,可以确保CDK复合物在正确的时间启动或停止。顺便说一句,周期蛋白(cyclin)这个名字比cdc2 好多了!
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当活性CDK复合物使其他蛋白质磷酸化时,它添加的带负电荷的磷酸盐分子会改变这些目标蛋白质的形状和化学性质。这反过来也会改变它们的工作方式。比如,它们可以激活其他酶,就像在Cdc2蛋白中加入周期蛋白从而激活CDK那样。像CDK这样的蛋白激酶可以在同一时间内飞速地让许多不同的蛋白质磷酸化,所以,这些酶经常被用作细胞中的开关。这就是细胞周期中发生的事。细胞周期早期的S期要复制DNA,后期的有丝分裂要分离复制好的染色体,这些动作都需要许多不同的酶的协调。CDK对各种蛋白质同时进行大量的磷酸化,由此控制复杂的细胞过程。因此,理解蛋白质磷酸化就是理解细胞周期控制的关键所在。
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弄清楚这一切,真正认识到cdc2 是如何对细胞周期产生巨大影响的,这种满足感无以言表,我再怎么强调都不为过。说真的,这就像是传说中才有的灵光乍现的“尤里卡时刻”。我实验室的研究课题从确定酵母菌基因——比如cdc2 ,该基因控制细胞周期,从而控制细胞的增殖——到证明从酵母菌到包括人类在内的所有真核生物中都有这样的基因控制,再到最终找到让它发挥作用的分子机制。这番研究花了相当长的时间,总共大约15年,前后共有10位同事在我的实验室一起工作。而且,一如科学界的普遍情况,我们的研究成果也得益于世界上许多实验室的贡献,他们研究了各种生物体的细胞周期,包括海星、海胆、果蝇、青蛙、老鼠乃至人类。
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最终,生命从相对简单、广为人知的相吸相斥的化学原理中出现,从分子键的产生和断裂中出现。这些最基本的反应过程在极其微小的分子层面上共同运作,创造出了会游泳的细菌、生长在岩石上的地衣、花园里的花朵、飞舞的蝴蝶,以及能够书写和阅读这些文字的你和我。
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因而,我们现在思考生命时已能在观念上达成共识:细胞,乃至整个生物体,都是复杂得令人震惊但最终可以被理解的化学和物理机器。在这种观念的基础上,当今的生物学家正在努力地对这些复杂得惊人的生命体的所有组成部分进行定性和分类。为此,我们现在会利用强大的科技来深入研究极端复杂的活细胞。我们可以提取一个细胞或一组细胞,并对它们含有的所有DNA和RNA分子进行测序,再对其中数千种不同类型的蛋白质进行识别和统计。我们还可以详尽描述细胞中存在的所有脂肪、糖类和其他分子。这些技术极大地扩展了我们的感知领域,让我们对细胞内各种看不见的且不断变化的成分有了更全面综合的新认识。
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