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1949年以后,公司又招募了卡尔·杰拉西(Carl Djerassi,1923—2015,如新集团把这位合作伙伴译为“翟若适”),杰拉西领导的研究小组成功开发出了炔孕酮,然后在格雷戈里·平卡斯(Gregory Pincus)以及约翰·罗克(John Rock)等人的努力下,最终推出了口服避孕药。
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1942—1943年,卡尔·杰拉西在新泽西州的汽巴(CIBA)公司工作,在这里他研发出了最早的抗组胺药之一——曲吡那敏,并申请了专利。
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1949年,杰拉西来到墨西哥,加盟先达公司。虽然在先达公司只待了3年左右(1951年即离开),但他领导的研究小组成功以薯蓣皂苷元为原料,优化了合成可的松的工艺。1950年,路易斯·E.米拉蒙特斯(Luis E. Miramontes)加盟先达公司,他参加了杰拉西的研究小组,并成功合成了炔诺酮,这是一个孕酮类似物,但与孕酮不同的是,它通过口服仍有很好的药效,最终成为第一个口服避孕药的组分之一。
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张民觉,生理生殖学专家,其研究对于试管婴儿起到了先驱作用。并在口服避孕药的开发中做出了贡献
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引自:https://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/thumb/a/a0/MCChang.gif/200px-MCChang.gif
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美国科学家格雷戈里·平卡斯(Gregory Pincus,1903—1967)是本来研究农业和动物学,他于1934年就成功地开展了兔子的体外受精。在研究动物单性生殖(孤雌生殖)时,他对激素和孕育产生了关注。1945年,平卡斯与赫德森·霍格兰(Hudson Hoagland)教授一起创立了伍斯特实验生物学基金会(Worcester Foundation for Experimental Biology),并继续他的激素与生殖的研究。
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玛格丽特·希金斯·桑格(Margaret Higgins Sanger,1879—1966)是一位积极提倡避孕的女权主义者,在1950年一次宴会上,她遇到了平卡斯,于是建议他研究激素避孕的课题,并想办法为他申请了一笔经费。很快,平卡斯与同事张民觉(MinChueh Chang,1908—1991,生理生殖学专家)一起,发现了孕酮对于女性排卵有着很好的抑制作用。
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1953年,玛格丽特·桑格与另一位女权主义者凯瑟琳·德克斯特·麦考密克(Katharine Dexter McCormick,1875—1967)进一步资助平卡斯的研究,鼓励他们开发出一种女性避孕药,推向市场。他们邀请另一位支持避孕的毕业于哈佛医学院的医学专家——约翰·罗克(John Rock,1890—1984)参与这一研究。他们一起尝试了不同剂量的多种雌激素,希望找到一个效果好、副作用小的作为待选药物。
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制药企业舍尔公司(G.D. Searle & Company)正在开发一种治疗女性绝经相关疾病的药物,该企业也参与到了这一研究当中,这样临床实验有了充足的经费,就迅速开展起来。1956年,在波多黎各(PuertoRico)从事避孕研究的伊德里斯·鲁尚·赖斯-雷·卡森(Edris Roushan Rice-Wray Carson,?—1990)也参与到研究中来。在她的领导下临床点招募了大量志愿者。
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临床实验开始采用舍尔公司的产品Enovid,它是炔雌醇和异炔诺酮的复合物,甾体激素含量很高,临床实验效果很好。不过,卡森报告说该药有许多副作用。平卡斯和罗克分析后,认为药物的副作用与安慰剂的副作用相当,仍然坚持把这一药物推向市场。
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1957年,Enovid治疗绝经相关疾病的适应证被美国FDA批准,而后,公司又增加适应证,用于女性口服避孕。1960年,美国FDA批准了Enoid用于口服避孕的适应证,使之成为全球第一个口服避孕药。1961年,这一药物在英国被批准。
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随着避孕药的推广,相关研究不断深入,药物中的雌激素含量也不断降低。1988年,Enovid与其他第一代口服避孕药先后被撤下市场。
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曾是护士的玛格丽特·桑格在20世纪20年代支持避孕,并开设了相关的研究机构,一度遭到逮捕。凯瑟琳·麦考密克曾经不得不从欧洲走私用于避孕的器具给桑格。两人对于避孕以及对于女性选举等权利的支持,受到了保守势力的不断打击。
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当Enovid在美国被批准后,约翰·罗克已是70岁高龄,他仍然通过出书、接受电视采访等方式,不懈地宣传推广女性通过避孕药来减少意外怀孕,减轻女性的生活痛苦,希望社会能够接受这一药品。而现代社会的女性,很快接受了这一药品来保护自己。
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但罗马教廷是另一种思维。1958年,罗马教廷宣布,使用雌激素治疗绝经相关疾病与教义不违背。这使研究者确信,教皇也可以接受避孕药的推广。可是让教会担心的是,避孕会让人更加放纵,导致道德沦落。出于这种顾虑,1968年,教皇传谕《人的生命》,明确反对使用避孕药。直到21世纪,罗马教廷对待避孕药具也没有明确表态支持。
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从口服避孕药的研发历程来看,众多的科学家、医学家和社会活动家参与进来,因此,把它归功于任何一个个人,都是有失偏颇的。这一药物的发现涉及生理学、化学、生殖学、医学等多个学科的突破,又与先达公司(1994年被罗氏公司收购)和舍尔公司(2002年被辉瑞公司收购)以及普强公司[1995年与法玛西亚公司(Pharmacia AB)合并]有关,并且引发墨西哥的多花薯蓣贸易,兴旺了世界激素生产工业,改变了全世界的生育观念。
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这一药物的发现过程,是一个经典的化学药品研发的过程,值得每一位医药界人士参考。
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来自文莱:万古霉素的发现
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链霉素、氯霉素、四环素等药品的成功给了各制药企业极大鼓励,礼来公司从菲律宾土壤菌株分离的红霉素,掀起了更大规模的土壤菌株培养筛选工程。我国的汪猷(1910—1997)院士也在20世纪40年代于上海分离出了一种桔霉素的抗菌物(未能应用于临床),但限于我国科研体系不完善。我国直到1950年后才开展了以仿制为主的抗生素研究。
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1944年,埃德蒙·卡尔·科恩菲尔德(Edmund Carl Kornfeld,1919—2012)获得哈佛大学博士学位,并加入礼来公司。虽然他是化学专业,但也加入到了从土壤中筛选新菌种并发现抗生素的计划当中。1953年,一些传教士从加里曼丹岛(Borneo,古渤泥岛,现文莱国)取得土壤样本,交给礼来公司。科恩菲尔德的团队从这一土壤样本中得到东方链霉菌,又从其培养液中分离了05865这一物质。
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初步检验发现,它对革兰阳性菌、革兰阴性菌及真菌都有很好的效果,一些对青霉素耐受的细菌也对万古霉素非常敏感,对葡萄球菌的抑制力非常强。
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于是礼来公司抓紧时间开发这一药品。科恩菲尔德团队大规模发酵本菌后,开始用苦味酸来分离活性成分,后来改进了方法,但纯度仍只有82%,不过该菌抗菌活性强,且杂质、毒性低,加上市场需求迫切,便拿去临床试验。
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第一位使用本品的患者是一位足部手术后感染者,因对青霉素耐药的葡萄球菌感染伤口不断恶化病情,以至于医生劝他截肢。患者要求尝试其他所有办法,于是医生给它用了礼来公司新开发的抗生素。按每8小时100毫克的剂量,连续使用7天。结果第二天感染就好转,新抗生素的疗效迅速展现,一个疗程结束,患者感染消失了,伤口很快愈合,患者健康出院了。鉴于本品展示的消除感染的理想效果,礼来公司把它命名为万古霉素(vancomycin,意思是vanqish,消除)。本品于1958年上市,被临床医生喜爱,作为治疗难治性感染的保留手段。
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