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本可成为世界第一:我国发现的去甲万古霉素
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万古霉素上市的同一年,我国的抗生素研究所(即后来的中国医学科学院医药生物技术研究所)成立,1959年,李群等人由贵州省的土壤中分离出一株放线菌,在分类学上接近东方诺卡氏菌,其分泌物中分离出一种抗菌物。因为技术水平和条件有限,当时研究人员误认为是万古霉素。菌株也被命名为“万-23”。
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后来生产任务交给了华北制药厂,该厂经过多年的全力攻关,终于利用国产菌种发酵成功,顺利提取出工业级产品。于1968年上市,用于国内临床上治疗各种耐药菌疾病。我国以“中国医药公司上海分公司”的名义出口亚非拉国家。1972年,卫生部按“万古霉素”将本药收载于中华人民共和国卫生部部颁标准。
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20世纪80年代后,我国开始进一步发展医药工业,并规范制订各类标准。1979年,卫生部中国药品生物制品检定所的技术人员在制备国产万古霉素标准品时意外发现:国产万古霉素标准品的效价比进口万古霉素理论效价高出10%。
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1985年,华北制药对“万-23”菌种进行诱变和选育,经凌大奎等用磁共振法证明诱变后的“万-23”菌种产物为“N-去甲万古霉素”。1986年,相关研究成果发表,阐明去甲万古霉素的重要地位和药理作用。
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不过,在1983年,礼来公司的研究人员也独立地从墨西哥土壤中分离出一株东方诺卡氏菌,其产物为N-去甲万古霉素,并立即申请了专利。
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1988年,我国卫生部颁布了去甲万古霉素及注射剂质量的标准,华北制药正式以“去甲万古霉素”推向市场,商品名为万迅。1990年,盐酸去甲万古霉素及注射剂经国家鉴定后被载入中华人民共和国药典。2001年进行工艺改进,新品万迅的纯度达到95%以上,2002年,华北制药厂又将去甲万古霉素菌种转让给张家口市长城制药厂。两厂年总产量在7~8吨。
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虽然礼来公司握有去甲万古霉素的国际专利权,但因二者抗菌谱相当,所以并没有把去甲万古霉素推向市场,而是继续致力于万古霉素的推广。而且,因我国于1968年即生产去甲万古霉素,所以我国不受此专利的限制。不过可惜当时技术条件不允许,否则这会是我国第一个打入世界市场的药品。
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走向医学应用的物理学:放射性药物的发现
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放射性的发现及早期放射医学应用
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1895年,德国物理学家威廉·伦琴(Wilhelm Röntgen,1845—1923)在用阴极射线管做实验时发现接收端附近有荧光现象,经过几个星期在实验室里不眠不休做实验,终于在当年12月确定自己发现了一种新的射线——X射线。这是人类发现的第一个穿透性射线,引起了全世界的轰动。第二年X射线便应用于医学影像诊断。
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受到这一发现鼓励,法国科学家安托万·亨利·贝克勒尔(Antoine Henri Becquerel,1852—1908)也通过感光性研究未知射线,他在1896年发现铀盐和铀金属板可以使相片胶卷感光,认为其可以发出一种不可见的光(或荧光)。虽然他的认识不正确,但打开了放射性研究的大门,后来,物质放射性强度单位Bq就是以他的名字命名。
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随后,法国的皮埃尔·居里(Pierre Curie)和玛丽·居里(Marie Curie)夫妇在轴矿废渣中发现,其放射性强度比轴要大出许多倍,于是他们猜测其中含有放射性更强的物质。1899年,他们经过对吨级的矿渣提取分离,发现了两种新的放射性元素,分别是放射性强度比铀大数百倍的钍和数百万倍的镭。贝克勒尔与居里夫妇因对放射性的研究,共同获得1903年诺贝尔物理学奖。很多人都希望镭可以与X射线一样,广泛应用于医学。
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当镭及其强大的放射性被发现后,风靡世界,很多厂商开发出了镭牙膏、镭饮料,但当镭对健康的危害被发现后,这些都被政府禁止了。1903年,刚刚在日本剪掉辫子的鲁迅先生通过《浙江潮》发表文章,向国人介绍镭:“其放射力,毫不假与外物,而自发于微小之本体中,与太阳无异。”1904年,鲁迅转到日本仙台读医学。
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当居里夫人最早发现镭时,希望镭的放射性可以在医学上做贡献。“一战”期间,她还呼吁镭在影像诊断(检查伤员弹片位置)上的应用。美国对此做出了积极回应,美国威尔逊(Wilson)总统还赠给她1克镭(居里夫人未申请专利,无法从镭的应用中获得利润)。1904年,美国医生霍华德·阿特伍德·凯利(Howard Atwood Kelly,1858—1943)就开始在约翰·霍普金斯医院使用镭来治疗癌症,当时他采用把镭的化合物包装成胶囊状,然后缝进肿瘤相应部位。很多患者因为大剂量辐射出现了副作用甚至死亡。中国物理学先驱胡刚复(1892—1966)在1913年留学哈佛大学时也曾协助导师开展类似镭辐射治疗肿瘤研究工作。不过,更广泛地应用于医学的是放射性同位素。
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放射性同位素与高能粒子
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英国物理学家欧内斯特·卢瑟福(Ernest Rutherford,1871—1937)在发明了一个无线电接收器后,于1895年申请去剑桥卡文迪许实验室做博士后。虽然创造了一个无线电信号接收的距离记录,但很快他发现马可尼的无线电报技术更有优势。于是他跟随约瑟夫·约翰·汤姆生(Joseph John Thomson,1856—1940)研究射线对气体的作用,并于1897年协助汤姆生发现了电子。1898年,汤姆生推荐卢瑟福去加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学担任教授。在那里,他与助手弗里德里克·索迪(Frederick Soddy,1877—1956,当时担任该大学的化学实验演示员)开始转向刚兴起的放射性的研究。
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他们发现放射性随时间减弱,由此提出了放射性半衰期概念;通过对射线的穿透力和电磁性的研究,他们辨别出至少有两种射线,卢瑟福把他们命名为:α射线与β射线。他们还发现放射性元素会转变为其他元素。通过对其中化学反应的排除,他们大胆提出:放射可引起原子变化(核衰变)。
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1907年,卢瑟福在英国曼彻斯特大学,与助手托马斯·罗伊兹(Thomas Royds,1884—1955)确证了α射线是氦离子。而来到伦敦大学工作的索迪也得到了类似的结论。1908年,卢瑟福因为核物理的研究而获得诺贝尔物理学奖。而在前一年,汤姆生已经因发现电子获得了这一荣誉。
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但放射性领域还有一些问题待解答,如1899年,英国化学家威廉·克鲁克斯(William Crookes,1832—1919)在分离铀矿物过程中,发现一部分铀具有放射性,另一部分铀却无放射性。一些放射性元素的原子量不同,但化学性质却相同。当时测算原子序数和原子量的方法不够精密。
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1913年,弗里德里克·索迪来到哥拉斯哥大学,希望进一步研究元素放射问题。但“一战”即将爆发,男学生和实验人员,大多被动员参军、生产军火或参加政府其他活动,他只得请埃达·弗洛伦丝·兰姆瑞·希钦斯(Ada Florence Remfry Hitchins,1891—1972)等几位女学生做自己的助手。而埃达·希钦斯也有机会发挥自己细致严谨的特点,实验工作一丝不苟。1914年,索迪又带她去阿伯丁大学工作。在此期间,通过希钦斯准确的实验,索迪提出了他的同位素理论:质子数相同,原子量不同的元素,互为同位素,化学性质相似。并且,他提出了核衰变后原子序数的位移规律。1921年,索迪获得诺贝尔化学奖。但是第一次世界大战对索迪产生了很大的影响,使他转向经济、社会研究。
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“一战”后,弗朗西斯·威廉·阿斯顿(Francis William Aston,1877—1945)返回卡文迪许实验室工作。他在研究同位素时发明了质谱仪。他用感光片记录在磁场中被分离的离子束,根据标准物质谱线来确定相应谱线的元素。用这种仪器,他发现了200余种同位素,并于1922年获得诺贝尔化学奖。
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因为通过放射性强的元素辐射(轰击)其他元素,就可能产生新的同位元素,因此大家都希望获得高能量的粒子,观察高能粒子对核反应的影响。
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粒子加速器的发现
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