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1700555301 勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)下属工厂贝福实验室(Ben Venue Laboratories)公司是专门为强生公司提供多柔比星API原料的供应商,但也难以大规模生产。2012年,为了解决这一原料药问题,美国FDA允许印度太阳制药短期内上市仿制药。并在2013年正式批准其生产这一仿制药。
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1700555303 表柔比星(epirubicin,阿霉素)是第二个蒽环类化合物,现由辉瑞公司上市,治疗手术后的乳腺癌,后来又应用于子宫癌、胃癌、肺癌等。表柔比星优于多柔比星,因为其副作用更小。
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1700555305 1980年普强公司就开始进行了表柔比星的临床,但在1984年因数据不足被拒。但这一药品在欧洲开始使用。1999年,法玛西亚(pharmacia,Upjohn已经并入这家公司)再次提交了申请,这次被批准,商品名为Ellence。
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1700555307 极简新药发现史 [:1700552764]
1700555308 一个差点被放弃的课题带来数十亿美元市场:瑞林类药物的发现
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1700555310 促甲状腺激素释放因子(thyrotropin-releasing factor,TRF)首先于1969年由罗杰·查尔斯·路易斯·吉耶曼(Roger Charles Louis Guillemin,1924— )和安杰伊·维克多·沙利(Andrzej Viktor Schally,1926— )发现。两人在20世纪50年代就认识,并讨论过下丘脑的激素因子。
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1700555312 他们两人的实验室都接受了NIH的课题,决心要先于对方之前发现TRF。他们杀死大量的羊和猪,得到其下丘脑,用于从中提取相应的因子。但1966年,吉耶曼经过多次失败,推测这一因子可能不是一个多肽,而沙利也想要放弃。NIH介入进来,要求两个实验室继续完成课题。不得已,他们合作开展了这一研究,共同发现了TRF。两人因激素方面的研究,与罗莎琳·亚洛(Rosalyn Yalow,1921—2011,发明放射免疫法,可以检测血液中的激素、酶、药物及病毒)在1977年分享了诺贝尔生理学或医学奖。
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1700555314 在得到TRF后,沙利与其他科学家合作,于1971年得到了黄体生成素-释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone,LHRH),这一激素同时也被称为促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH或gonadorelin)。
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1700555316 而GnRH的激动剂可以通过不断刺激垂体,减少脑垂体分泌促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。与其他促性腺激素释放激素激动剂相同,相应的药物可以治疗对激素反应的癌症(如前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤)以及性早熟和子宫内膜异位症。
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1700555318 20世纪80年代早期,美国生理学家弗洛伦斯·科米特(Florence Comite)就尝试用促性腺激素释放激素治疗性早熟。
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1700555320 制药界也发现了这一点,于是各类的GnRH激动剂研究兴起来。由于其本身是一个十肽,制药界便进行不同的修饰,以达到相应的效果。一般进行6位、9位和10位氨基酸修饰。这些修饰可以避免被体内酶迅速降解,延长作用时间。虽然这是一种激素类药物,但生产方法多为合成方法,因为只有十个氨基酸。所以,把这类药放在化学制剂当中。
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1700555322 武田-雅培(Takeda-Abbott Products,TAP)公司于1977年成立后,就致力于第一个药的研发,即GnRH激动剂亮丙瑞林的研发。1985年,醋酸亮丙瑞林注射液(Lupron)在美国被批准用于治疗前列腺疾病的姑息疗法。这是自泼尼松以来第一个激素类药物。1989年,其每月一次的长效制剂被批准。后来又开发出植入剂型,于2000年上市(Eligard)。
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1700555324 赛诺菲安万物开发出布舍瑞林(buserelin)。阿斯利康公司开发出戈舍瑞林(goserelin)。另外美国默克与杜邦的合资公司开发了组氨瑞林(histrelin),以上几个产品均有两个氨基酸修饰,而其他如那法瑞林(nafarelin)和曲普瑞林(triptorelin)只有6位一个氨基酸修饰。
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1700555326 曲普瑞林是一个十肽,临床上用其双羟萘酸盐或酯。其缺点是半衰期短、临床效果差。1979年,罗兰-伊夫·毛沃内(Rolland-Yves Mauvernay)注册了德彪公司(Debiopharm Group),专门进行新药的搜寻、开发、转让以及后续产品的系列化研究。开始他们研究了干扰素,转让盈利后,把目标选定为曲普瑞林的缓释制剂。
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1700555328 1982年,该公司委托一家研究所开发出了每月注射一次的缓释剂型,解决了半衰期短的缺点,并完成了临床研究。于是德彪公司积极寻求转让,法国权益转让给了爱普生(Ipsen)公司。1986年获得法国和瑞士的治疗前列腺癌注册许可,商品名为Decapeptyl。德彪公司把美国的权益转让给了沃森制药公司(Watson Pharmaceuticals),以Trelstar为商品名上市。这一产品还被转让给了辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals)公司以及其他药企,获得了大量转让收益。
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1700555330 1990年,曲普瑞林缓释制剂就已经在80多个国家上市,1995年,德彪公司开发出来3个月的缓释剂型,转让给法玛西亚公司,随后在美国上市销售。德彪公司依靠曲普瑞林和奥沙利铂两个产品的开发和转让,实现了飞跃发展。
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1700555332 瑞林类多肽药市场发展非常快,在2008年,武田和雅培分割TAP合资公司时,大部分归了武田,但雅培得到了亮丙瑞林。2011年,亮丙瑞林给雅培带来8亿美元的收入。而当年戈舍瑞林的销量达到了11亿美元。
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1700555334 极简新药发现史 [:1700552765]
1700555335 引发植物保护组织抗议的新药:紫杉醇的发现
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1700555337 参与过氯喹开发的美国药理学家C.戈登·朱布罗德(C.Gordon Zubrod,1914—1999)于1956年担任NCI的肿瘤治疗部主管,开始新的抗肿瘤药物研发计划。他们于20世纪60年代先后发现了紫杉醇类(taxanes)和喜树碱类(camptothecins)药物。这些药物都被送往美国三角研究所(Research Triangle Institute)的门罗·沃尔(Monroe Wall)实验室进一步开发。
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1700555339 喜树碱(camptothecin)来源于中国的一种观赏树木,它可以抑制拓扑酶Ⅰ,但临床显示其疗效一般,并且它在肾脏的酸性环境中会损害肾小管。于是1996年,研究人员在喜树碱基础上进行优化,合成了伊立替康(irinotecan),FDA批准其治疗结肠癌,随后又扩展到肺癌和卵巢癌的治疗。而紫杉醇的研发使用过程则曲折得多。
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1700555341 1955年,NCI成立了癌症化学疗法全国服务中心(Cancer Chemotherapy National Service Center),该机构接受外界送来的化合物的抗肿瘤筛选工作。1958年,乔纳森·哈特韦尔(Jonathan Hartwell)加入后,方向转向天然药物筛选。
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1700555343 1960年,NCI要求在美国农业部(USDA)注册的植物学家们收集各类植物样本,并送至NCI进行筛选。1962年,阿瑟·S.巴克利(Arthur S. Barclay)采集了太平洋紫杉(短叶红豆杉)送到NCI。1964年,在一次细胞毒性检测时发现了它的提取物有很好的效果。
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1700555345 美国三角研究所的门罗·沃尔和曼苏克·C.瓦尼(Mansukh C. Wani)得到了NCI的一个工程包,对天然植物太平洋紫杉中的活性物质提纯检测。经过研究,他们于1966年得到了0.5克活性物质,在1967年美国化学年会上宣布了这一结果,他们把该有效成分命名为紫杉醇(taxol)。纯的紫杉醇比粗提物的抑制肿瘤细胞性能提高1000倍。1971年,他们发表了相关结果,包括其化学结构[9]。
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1700555347 1969年,NCI从1200千克紫杉树皮中得到了28千克粗提取物,最终得到了10克纯紫杉醇。1975年,鉴于紫杉醇在肿瘤动物模型上表现出的优异性,于是决定进一步开发,但这需要至少600克紫杉醇,于是NCI在1977年订购了7000磅的树皮。
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1700555349 1978年,两位NCI研究员发表研究结果显示紫杉醇对白血病小鼠效果不大。但另一篇文章显示对异种移植效果很好。这一结果让NCI的热情降低了不少。但很快,1979年,苏珊·B.霍维茨(Susan B. Horwitz)发现紫杉醇对肿瘤细胞的机制与其他抗肿瘤药物不同,它对细胞的微管有影响。这一发现又唤醒了对紫杉醇进一步开发的热情。
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