1700555600
因为一些麻醉剂可以减少胃酸的分泌，1966年，阿斯特拉公司赫斯（Hassle）分部开展了胃肠研究计划（gastrointestinal research），一开始希望通过麻醉剂类似物抑制胃酸，于是以利多卡因为基础，合成相关化合物，并在大鼠身上检测抑酸作用。
1700555601
1700555602
参加这一胃肠研究计划的有资深化学家阿尔内·布兰德斯特伦（Arne Brandstrom，1967年加入），在研究美托洛尔（metoprolol）和心得舒（alprenolol）过程中做过贡献的化学家库尔特-尤尔根斯·霍夫曼（Kurt-Jurgen Hoffmann，1974年加入），对氢钾ATP酶有研究的比约恩·瓦尔马克（Bjorn Wallmark，1980年加入），化学家佩尔·林德贝里（Per Lindberg，1982年加入）以及两位动物学家和药理学家希勒维·马特松（Hillevi Mattsson，1979年加入）、莱夫·里克纳（Leif Rikner，1982年加入）等多位优秀的科学家。1970年，他们合成了一个化合物H81/75，虽然对大鼠有很好的效果，但对人无效。
1700555603
1700555604
1972年，他们改用造了胃洞的狗来检测活性化合物，从中筛选得到了吡啶基硫代乙酸胺（pyridylthioacetamide）这类有抑酸作用的抗病毒化合物，进一步优化，于1975年得到了替马拉唑（timoprazole）。替马拉唑是一个吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑（pyridyl methylsulfinyl benzimidazole），有很好的抑酸特性。
1700555605
1700555606
对替马拉唑的研究，使得发现它除了抑酸外，还可以抑制碘的摄入并引起甲状腺肿大。一个文献检索显示，巯基-苯并咪唑类化合物（mercapto-benzimidazoles）却没有抑制碘摄入的作用。于是对替马拉唑的苯并咪唑基团进行修饰优化，于1977年合成了吡考拉唑（picoprazole）等化合物，消除了其抑制碘摄入的副作用，但抑酸作用仍存在。但其抑酸机制不清楚。
1700555607
1700555608
1975年左右，伯明翰阿拉巴马（Alabama）大学医学中心的乔治·萨克斯（George Sachs）等人发现了胃上的氢钾ATP酶的激活引起壁细胞膜上的质子泵分泌胃酸[4]。1977年，萨克斯与同事设计了一个多克隆抗体，可以抑制这一种酶。
1700555609
1700555610
根据这些信息，再进一步地结构优化，阿斯特拉公司于1979年，得到了第一个质子泵抑制剂奥美拉唑，它可以非常好地抑制氢钾ATP酶，进而抑制质子泵分泌胃酸[5]。1980年，申报了新药临床许可，1982年开展了大规模临床研究。使用奥美拉唑后，95%的胃溃疡和十二指肠溃疡能够在6个星期内治愈，从此胃和十二指肠溃疡的外科手术明显减少了。13个国家的45个医学中心参加了此项研究，结果显示，奥美拉唑在治疗良性胃溃疡方面优于雷尼替丁。结果被发表在《新英格兰医学杂志》上。
1700555611
1700555612
1988年，它以Losec为商品名在欧洲上市。1990年以Prilosec为商品名在美国上市（美国默克）。1996年奥美拉唑销售额排名世界第一。
1700555613
1700555614
20世纪80年代，先后有武田制药（Takeda）的兰索拉唑（lansoprazole）、德国百克顿药厂（Byk Gulden，与史克公司合作）的泮托拉唑（pantoprazole）和卫材（Eisai）公司的拉贝拉唑（rabeprazole）上市，这些都是奥美拉唑的类似物。
1700555615
1700555616
兰索拉唑是第二个质子泵抑制剂药物，1991年在欧洲上市，1995年在美国由武田雅培公司产品（Takeda-Abbott Products，TAP，日本武田和美国雅培合资于1977年成立的一家企业）推出。它并没有对苯并咪唑基因修饰，而是在吡啶环3位增加甲基，在4位增加三氟基。有胶囊和片剂两种剂型。
1700555617
1700555618
第三个质子泵抑制剂泮托拉唑的研发始于1984年，百克顿公司的目标是找到一个在中性pH环境中稳定，酸性环境（pH<5）中迅速被激活的化合物，能与质子泵有效结合。1986年，经过多次结构修饰和筛选，他们从650个化合物中得到了泮托拉唑的钠盐。经过药理、毒理和临床研究，本品于1994年在德国上市。因为其水溶液的稳定性，所以也是第一个可静脉注射用的拉唑类药物。
1700555619
1700555620
因为奥美拉唑显示在患者中效果有差异，所以阿斯特拉公司开始对奥美拉唑进行优化，最后发现其S-异构体埃索美拉唑（esomeprazole）有更好的活性。它以镁盐的形式于2000年上市，商品名为Nexium。到了2004年，本品已经有2亿份处方被开出。
1700555621
1700555622
整体上来说，质子泵抑制剂的耐受性较好，短期服用副作用很少。但长期服用会引起个别营养素的不足，患者需要定期检查。2010年美国FDA警告服用质子泵抑制剂引起的钙吸收不足问题。另外，因为质子泵抑制剂可以与二甲精氨酸酶结合，从而导致更高的二甲基精氨酸（ADMA）水平以及一氧化氮（NO）与生物利用度减少。
1700555623
1700555625
从青霉菌中筛选得到的降血脂类药：普伐他汀的发现
1700555626
1700555627
德国医生、生理学家、病理学家鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow，1821—1902）最早认识到白血病、脊索瘤、褐黄病、栓塞、血栓形成等疾病，他还创造了以下科学术语：染色质、发育不全、软组织、淀粉样变性、脊柱裂等。他也是第一个发现那些因闭塞血管性疾病（如心肌梗死）死亡的患者，其动脉壁上有大量胆固醇。于是人们猜测胆固醇过高会引起动脉病变，继而引起高血压和心肌梗死等疾病。
1700555628
1700555629
美国弗雷明汉心脏流行病学研究（Framingham Heart Study）开始于1948年，第一阶段对5209名弗雷明汉当地居民进行了研究，进一步揭示了血脂与高血压或动脉硬化性心血管疾病的关系。这一研究直到今天仍在继续，第三代当地居民已经参与了进来。
1700555630
1700555631
1955年加拿大科学家鲁道夫·阿特丘尔（Rudolf Altschul）在实验中偶然发现维生素B3（又名烟酸，nicotinic acid）可以降低人体血液中的胆固醇。从此维生素B3作为历史上第一个降脂药物，在临床上被广泛使用。除此之外，就是血液净化和严格控制饮食两种比较痛苦的办法。
1700555632
1700555633
20世纪50年代，美国默沙东公司的生化学家杰西·赫夫（Jesse Huff）与同事开始研究胆固醇的生物合成。1956年，公司另一个团队从酵母中分离得到甲羟戊酸（mevalonic acid），而赫夫的团队确认甲羟戊酸是胆固醇合成的中间步骤。在对胆固醇进行了深入研究后，他们于1957年发现降脂药物考来烯胺（cholestyramine，国内又名降脂一号）。这一药物通过促进肝脏将低密度脂蛋白（LDL）胆汁形式排出发挥作用，但本品同时也可以增加胆固醇的合成，所以效果有限。
1700555634
1700555635
维生素B3和考来烯胺两种药物直到20世纪70年代都是高血脂患者主要的用药选择。然而不管是维生素B3还是考来烯胺，其降脂效果都远没有达到人们的期待。
1700555636
1700555637
1959年HMG-CoA还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor）在德国马普研究所（Max Planck）被费奥多·费利克斯·康拉德·吕嫩（Feodor Felix Konrad Lynen，1911—1979）与同事们发现。吕嫩与另一位德裔生物学家康拉德·埃米尔·布洛赫（Konrad Emil Bloch，1912—2000，犹太人，在“二战”期间逃往美国）对胆固醇在肝脏的合成过程以及脂肪酸代谢有关的机制进行了大量研究。因为这些研究成果，两人于1964年分享了诺贝尔生理学或医学奖。
1700555638
1700555639
在此之后，相关研究就集中在降低血液中的胆固醇上面。患有家族性高胆固醇血症的遗传病患者是研究的理想对象。研究表明他们缺少低密度脂蛋白（LDL）。一位日本兽医通过喂养高胆固醇的兔子，得到了相应的动物模型。应用这一模型，大大加快了相关药物的筛选。
1700555640
1700555641
1961年，美国新上市的降脂药曲帕拉醇（triparanol）因引起白内障和其他副作用，最终被撤市。上市本品的梅瑞公司［Richardson-Merrell，曾申报并积极推动“反应停”，即沙利度胺（Thalidomide）在美国上市］还付出了20亿美元的赔偿。对这一药物进一步的分析显示，曲帕拉醇抑制脂质形成的最后一步，所以为了避免重蹈覆辙，更多的研发者以脂质形成前期过程为目标进行研发。
1700555642
1700555643
日本学者远藤章（Akira Endo，1933— ）毕业于日本东北大学（位于仙台市，其医学部前身即鲁迅就读的仙台医学专科学校），曾到美国康拉德·埃米尔·布洛赫（Konrad Emil Bloch）的实验室学习脂质研究。他对发现青霉素的弗莱明非常敬佩，便计划从微生物分泌物中发现新的药物。因为青霉素是霉菌分泌的杀死相邻细菌的活性物质，结构与细胞壁的成分黏肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍黏肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障而死亡。他猜测真菌杀死周边微生物的方式是否是分泌活性物质，抑制细菌细胞壁中的脂质合成从而致其死亡。
1700555644
1700555645
1971年开始，远藤章和日本的三共（Sankyo）公司的同事，用了两年时间测试6000多种菌种对抑制脂质合成的能力。其中一种产生青霉素的菌株penicillium citrium可以分泌几种活性化合物，具有抑制脂质合成能力，分别被命名为ML-236A、ML-236B、ML-236C[6]，其中ML-236B活性较高。经过对本菌进行大规模发酵，他们从600升的滤液中得到了23毫克ML-236B，命名为美伐他汀（mevastatin）。
1700555646
1700555647
与此同时，比彻姆药业实验室（Beecham pharmaceutical laboratories）公司的A.G.布朗（A.G.Brown）和同事在青霉菌（penicillium brevicompactum）菌株中也得到了美伐他汀，取名compactin，但他们认为这是一种抗真菌药，并于1976年发表了它的抗菌性研究结果。
1700555648
1700555649
在比彻姆公司进行抗菌研究时，三共公司把美伐他汀应用于高胆固醇小鼠，但没有发现药效作用。于是他们改用母鸡，结果发现母鸡下的蛋中胆固醇下降明显，然后又用于狗和猴子，也取得了理想结果。1976年，三共公司发表了相关结果。
[
上一页 ]
[ :1.7005556e+09 ]
[
下一页 ]