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1700555001 另外,满屋裕明和布罗德还发现了去羟肌苷(Didanosine,专利转让给百时美-施贵宝公司,于1991年上市)和扎西他滨(zalcitabine,专利转让给罗氏公司,于1992年上市)的抗HIV功能。这几个药物被称为逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs),是最早上市的几个抗HIV药。1989年,布罗德被美国总统里根任命为NCI院长(任期为1989—1995),在任期间,布罗德推动了紫杉醇(paclitaxel,Taxol)的研究。
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1700555003 极简新药发现史 [:1700552747]
1700555004 不遵医嘱联合用药的患者:拉米夫定的发现
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1700555006 1988年,拉米夫定(外消旋体BCH-189)是由伯纳德·贝洛(Bernard Belleau,1925—1989)在加拿大的麦吉尔大学(McGill University)合成的。保罗·阮-坝(Paul Nguyen-Ba)在IAF生化国际公司(IAF BioChem International, Inc.,后来合并于先灵药业)也合成了这一化合物。1989年,单对映体被分离出来。样品首先被送给耶鲁大学的郑永齐,检测其毒性。郑永齐在这一领域是位权威,他发现这一化合物与齐多夫定联用后,会大大增加抗HIV能力。他还检测这一化合物对乙肝病毒(HBV)的作用,并发表了相关结果。
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1700555008 郑永齐与在埃默里大学(Emory University)的丹尼斯·C.廖塔(Dennis C. Liotta)、雷蒙德·F.斯基纳济(Raymond F.Schinazi)等人优化工艺,合成纯度更高的单对映体(左旋光),他们称之为拉米夫定(lamivudine,3TC)。埃默里大学申报了这一专利,但被最初的发明者申请无效。
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1700555010 在进行这一药物的临床研究时,一些患者不遵医嘱,在服用受试品时,还偷偷服用齐多夫定,使得临床效果有非常大的提高。医生了解到这一情况后,便转向开发联合复方。于是IAF生化国际公司以14%销售额为代价,把这一专利转让给英国葛兰素公司。1995年,FDA批准了拉米夫定与齐多夫定复方。2002年,其单方治疗AIDS的适应证也被批准。
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1700555012 极简新药发现史 [:1700552748]
1700555013 一大波抗艾药物问世,何大一提出“鸡尾酒”疗法
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1700555015 1995年,FDA还批准了第一个治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。沙奎那韦(saquinavir。专利号U. S. Patent 5 196 438)由罗氏公司于1 9 9 5年推向市场,它是第一个被F D A批准的蛋白酶抑制剂类抗H I V药,也是第6个抗H I V药,鉴于A I D S年死亡人数已经上升到18 000人,它获得了快速审批。同类药物利托那韦(ritonavir)于4个月后被批准。
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1700555017 司他夫定于20世纪60年代被杰尔姆·霍维茨(Jerome Horwitz)合成,比利时的雷加医学研究所(Rega Institute for Medical Research)团队开始把它当成抗HIV药来研究。威廉·普罗索夫(William Prusoff)和Tai-Shun Lin(尚无中译名)把它开发成一种药物,FDA于1994年批准了它,1996年,又批准了它治疗儿童AIDS。2001年批准它的缓释制剂。这是第四个抗HIV药。
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1700555019 雷加医学研究所由彼得·德·索梅尔(Pieter De Somer,1917—1985,比利时生物学家、医学家)创建于1954年,自20世纪70年代起,它成为一个教授共治的研究机构,来自世界各地的科研工作人员在这里合作,包括许多制药企业。1987年,雷加医学研究所开始与强生公司合作,这一研究开始了非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)这一类新药物的发现。他们首先发现了两个化合物TIBO和alpha-APA,经过与强生公司下属的蒂博泰克公司(Tibotec)合作,开发了利匹韦林(rilpivirine,TMC-278)。另外他们还发现奈韦拉平(nevirapine)和依非韦伦(efavirenz)等新药。
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1700555021 茚地那韦(indinavir)由美国默克公司于1996年推向市场,这是第八个抗HIV药物。这一药物效果比其他都要好,从而提高了后续药物的研发门槛。蛋白酶抑制剂类药物大大提高了艾滋病的治疗效果,从某种程度上使其成为一种可控制的疾病。同样蛋白酶抑制剂药物也有耐药性,所以后续的洛匹那韦(lopinavir)和阿扎那韦(atazanavir)也被推向市场。很多制药公司都在积极研发抗HIV药。
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1700555023 在合成齐多夫定三年后,杰尔姆·霍维茨与同事又在芝加哥合成了扎西他滨(zalcitabine,ddC),这是一个合成嘧啶核苷类似物,与脱氧胞苷在结构上类似。1992年,本品被FDA批准治疗HIV感染。
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1700555025 1964年,双脱氧腺苷(dideoxyadenosine)这一嘌呤类似物被合成,但它有肾毒性。所以把它氧化得到了去羟肌苷(didanosine)。研究发现后者有抗HIV作用,而又没有肾毒性。1991年,去羟肌苷被批准治疗AIDS。
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1700555027 进入20世纪90年代后,一大类能够抑制HIV攻击宿主的蛋白酶的药物,如沙喹那韦(saquinavir)、福沙那韦(fosamprenavir,Lexiva)、阿扎那韦(atazanavir,ATV)也相继上市。这些药物的出现为人类对抗艾滋病增添了新的武器。罗伯特·文斯(Robert Vince)发现的碳环核苷类化合物阿巴卡韦(abacavir)等也推向市场。阿巴卡韦是第十五个上市的抗HIV药物。
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1700555029 CCR5受体是一个G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR),早在发现这一受体之前,很多药企都制备了针对GPCR的化合物。最先批准的是辉瑞公司的马拉韦罗(maraviroc,商品名Selzentry),于2007年上市,针对CCR5受体。同年上市的还有雷特格韦(raltegravir,商品名Isentress),这是一个整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs),病毒通过这个酶来把自身DNA整合到宿主DNA中。
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1700555031 美籍华裔科学家何大一博士(1952— )出生于中国台湾,后随家人移民美国并接受高等教育。1978年获得医学博士学位,开始医学生涯。他是在HIV未分离出来前就接触治疗过艾滋病患者。1995年,他发现将这两类抗艾滋病药物合在一起使用,比只用一种有更好的疗效。因为新疗法类似鸡尾酒的配置过程,所以又称为“鸡尾酒疗法”。由于使用了多种药物,鸡尾酒疗法可以较大限度地抑制病毒的复制,并且能够修复部分被破坏的人体免疫系统,进而减少患者的痛苦,提高其生存质量。
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1700555033 自从1995年这一疗法被应用于临床后,已使大量艾滋病患者受益。但从现在的角度观察,这一疗法使得耐药性的出现加快,因此应用越来越谨慎了。
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1700555036 科学家与资本家的跨界转化:抗艾药恩曲他滨的发现
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1700555038 丹尼斯·C.廖塔(Dennis C. Liotta)是美国埃默里大学(Emory University)的化学教授,研究药物化学和有机合成。他和雷蒙德·F.斯基纳济(Raymond F. Schinazi)等一起优化了拉米夫定工艺。后来,两人还与Woo-Baeg Choi (尚无中译名)一起发现恩曲他滨(emtricitabine),该药有着非常好的抗HIV功能。由埃默里大学投资,廖塔、斯基纳济和Choi一起成立了三角制药公司(Triangle Pharmaceuticals),开发治疗艾滋病和乙型肝炎的药物。恩曲他滨于1996年从学校实验室被转到这家公司名下继续开发,但专利权仍归埃默里大学。2003年,吉利德(Gilead)公司收购了三角制药公司,售价4.64亿美元,相当于当时股价溢价33%。
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1700555040 2005年,恩曲他滨正式被FDA批准。于是吉利德公司一次性支付5.25亿美元,买断了这一药物的专利权。这一产品以商品名Emtriva上市,这一药物已经成为极为重要的治疗方案的组成部分,由吉利德公司出售和广泛使用的复方HIV药物Truvada(含恩曲他滨和替诺福韦)和Atripla(含依发韦仑、恩曲他滨和替诺福韦)中都含有恩曲他滨的活性成分。目前有94%的美国患者使用恩曲他滨。作为奖励,学校大约拿出其中的2亿美元作为奖励金给廖塔、斯基纳济和Choi。
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1700555042 斯基纳济在抗病毒药物研发中做出了很大贡献。他先后在巴斯(Bath)大学和耶鲁大学学习生物技术和药理学,然后到埃默里大学作为小儿传染病和免疫病科工作人员工作。
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1700555044 他还专程去芝加哥大学学习病毒学,到北卡罗来纳大学(University of North Carolina)学习酶学,以完善知识。一开始他研究疱疹病毒,希望发现治疗口腔疱疹和生殖器疱疹的药物,控制疱疹性脑炎。他研究过病毒的潜伏期和激活期。当发现AIDS由HIV感染引起后,他立即把目标转向这一领域。
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1700555046 斯基纳济在埃默里大学建立了第一个HIV实验室,并制定了相应的操作规程,他的实验室工作管理规范,从未出现过实验室感染事件。在开发了相关药物后,他又致力于把病毒控制在潜伏期,使其对人体无害。斯基纳济还创办了5家公司,开发抗病毒药物,涉及艾滋病、肝炎和疱疹等病毒性疾病。
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1700555048 斯基纳济与吉利德公司做过多单生意与合作交易。斯基纳济是Pharmasset公司最大的个人股东,持有Pharmasset公司4%的股份。2004年,吉利德公司本来可以按3亿美元或更低的代价收购Pharmasset公司,但有董事成员犹豫了,决定再等等。2011年,吉利德公司以110亿美元的代价收购Pharmasset公司。斯基纳济的财富一夜间增加了4.4亿美元。
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