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第一个抗流感病毒药可以治疗帕金森病：金刚烷胺的发现
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流感即通常的感冒，20世纪有三次大的流感发生：1918年的西班牙流感、1958年的亚洲流感和1968年的香港流感。三次均造成上百万人死亡。2009年，又有一种新的流感病毒所致的H1N1流感爆发。
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1901年，第一次通过尚贝兰（Chamberland）过滤器，在家禽中分离得到了流感病毒（influenza virus），但限于技术难以做进一步研究。1931年，理查德·肖普（Richard Shope，1901—1966）从猪中分离得到病毒，把它归为正黏病毒科。1933年，英国的帕特里克·莱德劳（Patrick Laidlaw）分离了流感病毒，但直到随后几年电镜的应用才对其进一步研究。
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澳大利亚的弗兰克·麦克法兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet，1899—1985，1960年因推测“获得免疫耐受”理论而获得诺贝尔生理学或医学奖）发现把流感病毒在鸡胚中培养后毒性减低。1944年，小托马斯·弗朗西斯（Thomas Francis,Jr.）在此基础上开发了第一个流感病毒疫苗，这一项目受到美国军队的支持，但效果有限。即便今天开发的疫苗，也只对三四种流感病毒有效，但因为流感病毒突变快，所以第二年就要开发新的疫苗。
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相比于疫苗，第一个抗病毒药物金刚烷胺（amantadine）于1966年被美国FDA批准作为预防亚洲感冒的药物。后来被批准用来治疗流感病毒A感染。1968年，一位患帕金森病的澳大利亚老太太，向医生描述3个月前，她每天用100毫克的金刚烷胺防感冒，她发现自己的僵硬、震颤、运动障碍的症状得到控制。此后金刚烷胺便被用于治疗帕金森病。
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金刚烷胺上市后，金刚乙胺（rimantadine）也被推向市场，但两者都是通过抑制病毒的离子通道（M2蛋白）起作用的。它们对流感病毒A有作用，但对缺少M2蛋白的流感病毒B没有作用。2005年，对这两个药物耐受的H3N2流感病毒达到91%。
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另外，在禽流感流行期间，有报道称我国家禽饲养者给家禽使用金刚烷胺，结果产生了耐药病毒株。国外也有家禽使用金刚烷胺并受到监管部门处罚的报道。
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被第二名抢了风头的第一名：扎那米韦的发现
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神经氨酸酶（neuraminidase）位于病毒颗粒表面，对于病毒从宿主细胞的释放必不可少。第一个神经氨酸酶抑制剂由J.D.埃德蒙（J.D.Edmond）等人在20世纪60年代合成，虽然在体外检测有抗病毒作用，但动物实验却观察不到相应的作用。20世纪90年代，进一步的病毒晶体和蛋白外壳被研究，使得新的抑制剂成为可能。
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1987年，澳大利亚科技工业研究院（Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation，CSIRO）的结构化学家彼得·马尔科姆·科尔曼（Peter Malcolm Colman，1944— ）与同事通过研究，首先确证了流感病毒神经氨酸酶的三维结构[2]。一家与CSIRO有关系的当地生物科技公司贝奥塔科技管理（Biota Scientific Management）公司当即抓住这一机会，通过资助计划的方式，与莫纳什大学（Monash University）药物化学系的马克·冯·利茨斯坦（Mark Von Itzstein）等人合作，于1989年通过合理药物设计（rational drug design）开发了神经氨酸酶抑制剂。他们已知2-脱氧-2,3-双脱氢-氮-乙酰神经氨（2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid，DANA）是一个较弱的抑制剂[3]，于是以此为基础，通过对比神经氨酸酶结构，进行特定的结构修饰，得到了化合物GG167，即扎那米韦（zanamivir）。
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实验发现，本品可以在小鼠体内抑制流感病毒复制。于是该公司于次年（1990年）把相关专利转让给了葛兰素史克（GSK）公司。约定本品上市后每年销售额的7%作为后期专利费。
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GSK公司意识到其中的巨大机会，以葛兰素研发公司（Glaxo Group Research Ltd）的名义，与科尔曼、利茨斯坦等人合作，继续以计算机辅助药物开发方法，设计更多的神经氨酸酶抑制剂。但进度均不如扎那米韦，本品于1999年上市。由于口服无效，所以只能用吸入剂型。
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扎那米韦自第一年取得了好业绩后，便稳定在每年3.3亿美元的销量。看到竞争产品每年数十亿美元销售的风头，贝奥塔（Biota）公司无法满意，GSK公司也很无奈。双方于2004年产生法律纠纷，前者认为GSK公司放弃了对扎那米韦的推广，使世界上首个神经氨酸酶抑制剂的市场份额下滑到同类药品市场的3%左右。
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后来贝奥塔公司与日本第一三共合作，开发了长效抗病毒药拉尼那米韦（laninamivir），后来公司也更名为艾弗劲医疗（Aviragen Therapeutics）公司，并增加了流感检测的业务。
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抢了扎那米韦风头，让贝奥塔公司和GSK公司两家企业产生纠纷乃至对簿公堂的新药就是同类新药奥司他韦，即达菲。
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在禽流感中独领风骚的奥司他韦
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奥地利裔科学家诺伯特·比朔夫贝格尔（Norbert Bischofberger，1954— ）在苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）拿到有机化学博士学位后，到美国哈佛大学从事博士后研究。1986—1990年就职于基因泰克（Genetech）公司，后转入吉利德（Gilead）公司担任有机化学部主任。
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吉利德公司由迈克尔·L.赖尔登（Michael L. Riordan，1958— ）于1987年6月22日成立。赖尔登在约翰·霍普金斯大学取得医学博士学位，又到哈佛大学商学院学习。他曾得过登革热，所以在投资业工作几年后，以医学背景为基础，联合了几位科学家，成立吉利德公司，致力于抗病毒药物研发。他把公司的目标定为国际药物研发前沿，并给政府高官、诺贝尔奖获得者、投资大鳄发出邀请，加盟公司或担任自己公司董事职务。1992年，公司没有任何利润地在纽交所上市。
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这时的吉利德公司研发资金充足，新入职的比朔夫贝格尔工作也有相对独立自主性。1992年10月，比朔夫贝格尔在当年抗微生物制剂和化疗跨学科会议（ICAAC）上发现澳大利亚莫纳什大学关于药物化学系的利茨斯坦（Itzstein）合成神经氨酸酶抑制剂用于抗流感的海报。
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他当即意识到这是一个非常重要的靶点，并且由于扎那米韦是吸入剂，不符合流感患者的用药习惯，所以如果能够开发出口服制剂，那么就可以得到更大的市场。于是他建议开发口服神经氨酸酶抑制剂。由于建议贴合市场，瞄准前沿，加上公司刚上市募得大笔资金，所以吉利德公司立即组建了一个开发口服的神经氨酸酶抑制剂的团队。
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经过计算机辅助设计，研究人员首先得到了一个活性很高的化合物GS4071，但遇到了同样无法通过胃肠道吸收的问题。不过，他们对这一化合物进行了修饰得到了GS4104，降低极性，使其容易通过消化道吸收，而后在体内再代谢为GS4071活性物质即羧酸奥司他韦（oseltamivir carboxylate）。而药物前体GS4104被命名为磷酸奥司他韦（oseltamivir phosphate）。
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体外实验方案为使用GS4071处理病毒（细胞培养）、观察病毒复制情况，检测GS4071对神经氨酸酶的抑制IC50，观察口服GS4104的病毒感染小鼠的传染性，并计算死亡率。最终结论是奥司他韦具有抗流感作用。
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1995年，相关体外实验已经确定了药物有效安全，可以申请人体临床试验了。但吉利德公司缺钱了。几年来研发抗HIV药物，又研究抗肿瘤药物，加上收购其他公司的活性分子，公司开销近1亿美元，但仍没有任何药物上市。只有1995年申报了一个新药上市许可，用于治疗艾滋病相关的巨细胞病毒性视网膜炎。
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没有办法，公司决定把奥司他韦独家转让给了罗氏公司。1996年，双方签署了转让协议。罗氏公司面临的问题是大生产工艺。吉利德公司的工艺是利用奎宁酸为起始原料，但奎宁酸本身合成困难。罗氏公司的化学家马丁·卡普夫（Martin Karpf）和勒内·特鲁萨尔迪（René Trussardi）经过实验，选用莽草酸（shikimic acid）合成，后者主要是从中药八角（茴香，Chinese star anise）中提取，原料可以从中国大量进口。后来罗氏公司又进一步开发了从重组大肠杆菌中生产中间体的工艺，降低了生产成本。
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