1700556159
1700556160
2001年,临床试验显示,对于顽固的直肠癌患者,联合使用IMC-C225、卡培他滨和奥沙利铂,可以使22.5%患者的肿瘤缩小。百时美-施贵宝公司集资20亿美元要收购20%的股份,其中10亿美元为预付款。
1700556161
1700556162
但因为其Ⅱ期临床设计和执行比较差,FDA起初拒绝了IMC-C225的上市申请。结果使股票下跌,并且塞缪尔·瓦克索对这一信息的不公开应用(其亲属利用信息提前卖出股票)而被判入狱。幸而德国默克公司伸出援手,重新设计了临床方案,把本药与标准化疗方案联用,然后开展临床试验。2004年,FDA批准了它。命名为西妥昔单抗(cetuximab),商品名为Erbitux。
1700556163
1700556164
而在此之前,法国安万特公司的前身,法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulenc-Rorer)公司,于1989年申请了抗表皮生长因子受体与化疗药物联用使肿瘤减小的专利,发明者是曾在以色列威兹曼科学院工作过的约瑟夫·史莱辛尔(Joseph Schlessinger)。这一专利被称为886专利,并授权给了英克隆系统公司。
1700556165
1700556166
不过,以色列的耶达(Yeda)研究发展公司代表迈克尔·塞拉(Michael Sela,醋酸格拉替雷的发现者之一,以色列威兹曼科学院的教授)提出异议,认为是塞拉和史莱辛尔共同研究得到了886专利成果。2001年,耶达公司在美国把安万特公司和英克隆系统公司告上法庭,即886案。
1700556167
1700556168
塞拉拿出了大量的实验记录,而安万特公司和史莱辛尔却只能靠回忆来证明,于是法庭宣判,耶达公司在美国拥有这一专利的权益,在美国以外,耶达公司和安万特公司共同享有专利权益。于是,安万特公司和英克隆系统公司各自拿出了6000万美元赔付给耶达公司,另外还要每年支付专利使用费。
1700556169
1700556170
2006年FDA批准其治疗头颈癌。2009年,FDA批准其治疗野生K-ras基因型的结肠癌患者,这是第一次把基因检测应用于肿瘤治疗。这一药物通过静脉注射治疗,每名患者需要经过8周疗程,共需要花费3万美元。2008年,礼来公司以65亿美元的价格收购了英克隆系统公司。2013年,本品销售额达到18亿美元。
1700556171
1700556173
员工自由创新的回报:血管内皮细胞生长因子单抗药物(贝伐珠单抗)的发现
1700556174
1700556175
由于生长速度很快,肿瘤需要生成它们自己的血管以便有足够的血液供应保证其不断繁殖。1971年,波士顿儿童医院的朱达·福尔克曼(Judah Folkman)提出一个新的由阻止血管生成来治疗癌症的方法,这是一个可以切断肿瘤的血液供应的过程。他在工作开始致力于分离“肿瘤血管生成因子”。1991年,福尔克曼与他的博士后迈克尔·奥莱利(Michael O’Reilly)成功从老鼠中分离到两个蛋白:血管抑制素和内皮抑制素,二者都可以阻止血管壁的生成。福尔克曼的抗血管生成理论新颖,所以没有申请到经费。但他坚持进行了研究,他观察到两种蛋白可以导致老鼠上的三类肿瘤抑制,并且没有传统化疗中的抗药性。1997年,他的结果发表在《自然》杂志上。恩特药物公司开始与他联系开发这两种药物,其股票也很快从12美元上升到82美元。但后来证明,内皮抑素在人体内是无效的。股票又跌到30美元。
1700556176
1700556177
贝伐珠单抗是一个人源化的抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体的单抗,由基因泰克公司的拿破仑·费拉拉(Napoleone Ferrara,1956— )在1989年发现,这是第一个基于抗血管生成机制的药物。费拉拉于1988年进入基因泰克公司。1989年,他在研究心血管疾病时分离到一个脑下垂体蛋白,将之命名为血管内皮细胞生长因子(VEGF)。因为公司允许员工做他们感兴趣的研究,所以费拉拉在1993年和他的同事发展了一个鼠抗体来抑制VEGF,发现可以使鼠肿瘤缩小。于是公司开始把VEGF抗体作为抗肿瘤的备选药物研发。他们首先将鼠抗体人源化,使得人的基因占96%,并命名为贝伐珠单抗(bevacizumab)。
1700556178
1700556179
临床试验发现,贝伐珠单抗的确可以通过抑制血管生成杀死癌症细胞。当与其他化疗一起使用时,对20%的直肠癌患者可以延长4.9个月的存活时间。并且副作用非常小。2004年,FDA批准它与标准化疗药物联用治疗直肠癌,以Avastin为商品名上市,当年销量达到2.24亿美元。
1700556180
1700556181
2008年,FDA批准它治疗乳腺癌,但于2011年又撤销了这一适应证。
1700556182
1700556184
从活疫苗到死疫苗再到基因工程疫苗:狂犬病疫苗的进展
1700556185
1700556186
继巴斯德之后,在狂犬病疫苗上开辟新时代的是希拉里·科普罗夫斯基(Hilary Koprowski),他与美国费城威斯达研究所(Wistar Institute)的同事在20世纪60年代末开发出了新一代的细胞培养疫苗,称为人双倍体细胞疫苗(human diploid cell vaccine,HDCV)。后来学者采用不同的细胞进行培养,先后诞生了纯化鸡胚细胞疫苗(PCEC)、纯化绿猴肾细胞疫苗(PVRV)、纯化鸭胚细胞疫苗(PDEV)、狂犬病毒吸附疫苗(RVA,采用猕猴肺纤维细胞培养)等。
1700556187
1700556188
巴斯德的第一代疫苗是减毒活疫苗,由于采用生物组织制备,易于发生过敏反应,副作用大,还存在减毒疫苗变异恢复活性的可能,安全性不如第二代疫苗。第二代疫苗是灭活疫苗,通常用β-丙内酯灭活,其安全性与诱导免疫的能力都差不多。中国曾经采用苏联发明的仓鼠肾细胞疫苗(PHKCV),用狂犬病毒的北京菌株生产,用甲醛灭活。
1700556189
1700556190
在动物用的疫苗上,由于安全性要求不如用在人身上,现在仍然可以使用减毒活疫苗。巴斯德最早是用兔子传代生产疫苗,后来科普罗夫斯基在1948年改用鸡与鸡胚传代,最终产生一种称为Flury菌株,它来源于1939年在美国的一个患者,如果传代40~50次,称为低传代Flury菌株(Flury LEP),如果传代达到227~230次则称为高传代Flury菌株,这种减毒疫苗具有较好的免疫效果。减毒疫苗的一个现实威胁就是本身可以引发狂犬病,在1968年开发的ERA疫苗,免疫效果很好,但数起在猫身上发生的狂犬病导致了它退出市场。
1700556191
1700556192
ERA疫苗是基于在1935年于美国阿纳巴马的一只狗身上发现的狂犬病毒,其毒株称为SAD(street alabama dufferin)株。这一毒株也是后来开发出来的SAD B19疫苗的基础,这一疫苗是为野生动物口服用的,目的是减少自然界狂犬病毒的库存。SAD B19毒力不弱,所以后来进一步减毒产生了SAG2,是现有的野生动物疫苗饵的主要成分之一。由于这两种口服疫苗余毒仍然嫌高,不耐热,针对北美地区的浣熊与条纹鼬效果不佳,在20世纪80年代,随着基因工程技术的发展,合成了一种新疫苗,用牛痘病毒加入狂犬病毒的糖蛋白抗原基因,称为牛痘狂犬病毒糖蛋白(vaccinia rabies glycoprotein,VRG),VRG疫苗多用于北美地区制作疫苗饵,清除野生动物中的狂犬病毒。
1700556193
1700556195
希勒曼:开发40余种疫苗的大师
1700556196
1700556197
莫里斯·拉尔夫·希勒曼(Maurice Ralph Hilleman,1919—2005)是一种美国病毒学家,他一生开发了40余种疫苗,在14种国家计划疫苗中,他开发了8种:麻疹、腮腺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、水痘、脑膜炎、肺炎和流感嗜血杆菌疫苗。他在发现腺病毒、肝炎病毒和SV40病毒中也发挥了作用。他幼年丧母,在八年级时,他被逮到在教堂礼拜时偷看达尔文的《物种进化论》。1944年他获得芝加哥大学微生物学博士学位,他在博士论文中论述了衣原体感染,这种通常被认为是病毒引起的疾病,其实是生长在细胞内的衣原体引起的。
1700556198
1700556199
毕业后,他加入施贵宝公司的一个分公司(E.R. Squibb & Sons),当时“二战”正在进行,他针对太平洋美军患的一种感染性疾病,开发了流行性乙脑(Japanese B encephalitis)疫苗。1948年,他来到华特瑞陆军研究院(Walter Reed Army Institute of Research)担任呼吸疾病研究主管,在这里他发现了流感病毒易于变异的特性。由此,他预感到1957年的中国香港流感爆发可能会带来非常大的危害,通过连续9天的工作,他分离了相关的流感病毒,并制备了相应疫苗。4000万份疫苗被生产和应用,虽然美国仍有6万余人死于这次流感,但损失大大降低了。
1700556200
1700556201
1957年他加入了美国默克公司担任疫苗事务部负责人。1963年,他的女儿患了腮腺炎,他从女儿身上分离到病毒株,并开发出了疫苗,这一疫苗今天仍在使用。并且,他还用这一病毒开发出了麻腮风三联疫苗,这是第一个被批准的多种病毒同用的疫苗。
1700556202
1700556203
他还发现,猿猴病毒如SV40等能造成其他病毒的污染,例如对脊髓灰质炎病毒的污染。1961年发生了污染事件,使得索尔克(Salk)疫苗被召回,被阿尔伯特·萨宾(Albert Sabin)的口服疫苗替换。虽然后者也被污染,但口服无害。
1700556204
1700556206
行万里路,采万人血:乙肝病毒(HBV)疫苗的发现
1700556207
1700556208
20世纪50年代,美国医生/基因学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg,1925—2011)周游世界,采集各地血样,研究相关的疾病。1963年,他在患有黄疸患者的血样中发现了乙肝病毒抗原(HBVsAg)。1968年,病毒学家阿尔弗雷德·普林斯(Alfred Prince)发现这个抗原是乙肝病毒的蛋白。后来布隆伯格研究认为这一病毒可以造成肝癌。另外他的团队开发了乙肝病毒(HBV)的检测试剂盒,并与美国默克公司合作制备疫苗,免费给药企使用。他因这些工作而获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。
[
上一页 ]
[ :1.700556159e+09 ]
[
下一页 ]