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尽管第二代抗精神病药对于原发阴性症状的疗效还存在争议，但是我们认为对于许多伴有这些症状的患者来说，还是有效的。当这些患者从第一代抗精神病药换为第二代抗精神病药以后，都有显著的改善。对这些患者来说，这种疗效究竟是治疗原发还是继发阴性症状的结果并不那么重要。因此，在目前还缺乏其他可能的手段来治疗阴性症状的情况下，换用第二代抗精神病药治疗仍旧是一个合理的选择。
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（2）认知症状：认知功能的缺损包括记忆力、注意力和执行功能的缺损，是精神分裂症重要的临床表现。认知功能的缺损的严重程度与阳性症状和阴性症状的严重程度没有直接关系，对药物的效果也不一致。在维持治疗期对这些症状的治疗是很重要的，因为有研究显示认知功能的缺损和预后密切相关（Green，1996）。这提示，如果治疗能改善认知功能，那么就有可能改善社交和职业功能。
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Keefe等（1999）在综述中指出第二代抗精神病药相对于第一代抗精神病药能更好的改善认知功能。许多研究均显示氯氮平对于改善言语的流畅性有效（Haggar等，1993；Buchanan等，1994；Hoff等，1996）。有关利培酮的研究也显示相对于第一代抗精神病药，利培酮对诸如工作记忆（Green等，1997）、次级记忆（Kern等，1999）、操作速度和灵巧性（Kern等，1998）等认知领域有更好的改善效果。Purdon等（2000）也发现奥氮平可改善一系列认知功能如记忆力、注意力、操作技能和执行功能等。
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第二代抗精神病药的这些优点在维持治疗中可能很重要，尤其是当治疗的目标还包括改善工作和学习功能时，因为这些功能的改善对于认知功能有着更高的要求。虽然医生、患者和家属都报告某些患者换用第二代抗精神病药后认知功能确实有改善，但是还需要进一步的设计严谨的研究进行证实。
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（3）情感症状：精神分裂症的患者出现抑郁很常见，在维持治疗期，这些抑郁发作可以是继发于药物副反应，尤其是和静坐不能有密切关系，也可以是精神分裂症患者合并的抑郁。在评估精神分裂症的抑郁症状时，常常处于两难处境，也就是说阴性症状如动机缺乏、快感缺乏常和抑郁情绪难以区分。
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精神分裂症患者出现抑郁症状时，用抗抑郁药有明显疗效。由于第一代抗精神病药的副反应中可见抑郁症状，此外有证据显示第二代抗精神病药本身有抗抑郁作用，因此在用第一代抗精神病药出现抑郁症状时，将第一代抗精神病药换成第二代抗精神病药，会有帮助。与第一代抗精神病药相比，奥氮平和利培酮均显示了可以不同程度地改善抑郁症状的优势（Marder等，1997；Tollefson等，1997）。这两种药改善抑郁的程度均优于氟哌啶醇。这种改善可能与第二代抗精神病药普遍减少了EPS有关。但是还有证据显示这两种药具有与EPS无关的抗抑郁的疗效。氯氮平治疗可减少自杀率（Meltzer等，1995），这也支持第二代抗精神病药具有抗抑郁的特性。还有许多学者认为在精神分裂症的患病过程中出现抑郁症状时，合并使用选择性5－羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）有明显疗效（Kane等，2003）。
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精神分裂症的康复操作手册 （二）副作用
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1﹒迟发运动障碍（TD）和锥体外系反应（EPS）
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TD可能是第一代抗精神病药长期治疗中最严重的副作用，平均年发生率为3%～4%。长期用药时，其他副反应如EPS也干扰患者的日常功能。这些副作用常导致依从性下降，从而增加复发率及再住院率。
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所有第二代抗精神病药的急性EPS发生率都低于第一代抗精神病药，某些药物如氯氮平和奎硫平导致急性EPS的发生率与安慰剂相似。在长期治疗中，氯氮平和奥氮平都被认为导致TD的风险小于第一代抗精神病药（Stanniland等，2000）。氯氮平的EPS发生率很低，几乎不发生TD，因此可用于出现了TD的患者（Kane等，1988）。奥氮平的EPS发生率与安慰剂无差别，TD发生率也很低。Tollefson等（1997）的研究显示奥氮平的TD发生率为1%，氟哌啶醇则为4.6%。Csernasky等（2002）报道利培酮EPS比氟哌啶醇少，TD发生率（0.6%）也低于氟哌啶醇（2.7%）。奎硫平和齐拉西酮的TD发生率还需要前瞻性试验来证实。
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2﹒体重增加
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体重增加可能是第二代抗精神病药的一个比较突出的问题，一项回顾性研究显示第二代抗精神病药对体重增加的影响大于第一代抗精神病药（Simpson等，2001）。第二代抗精神病药除了齐拉西酮以外均导致体重增加，氯氮平风险最高，其次为奥氮平和奎硫平，利培酮相对较小。但这些数据均为短期报告，还需要长期的研究（Tay lor等，2000）。第二代抗精神病药导致的体重增加，可能增加其他内科合并症的风险，如糖尿病、高脂血症等，进一步导致依从性下降，从而增加复发的风险（Russell等，2001）。
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3﹒其他副作用
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第二代抗精神病药（利培酮除外）的高催乳素血症发生率小于第一代抗精神病药。第一代和第二代抗精神病药均可导致体位性低血压、镇静、性功能障碍等，究竟哪类药物这些方面的副作用更小还应该具体评估。
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精神分裂症的康复操作手册 （三）依从性
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治疗依从性是指对药物治疗的依从性及其他治疗如心理社会治疗的依从性。精神分裂症患者的治疗依从性对疾病的疗效和转归有重要的影响。Weiden和Glazer（1997）研究了纽约一家医院中反复住院患者的情况，结果发现患者对治疗的不依从性是再住院最常见的原因。
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药物不依从与一系列因素有关，药物副作用是其中重要的一个影响因素。Van Putten（1974）发现有副反应的患者更可能不遵医嘱服药。尽管各种形式的EPS均可导致依从性差，但其中静坐不能是最显著的。其他如严重的精神症状、不完全的自知力、不良的医患关系和缺乏社会支持等均是依从性差的因素。
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Cramer和Rosenheck（1998）通过回顾文献，发现第一代抗精神病药的依从性平均为42%。由于第二代抗精神药在EPS方面优于第一代药物，许多临床医生期望其通过减少EPS而提高依从性，然而这个观点可能严重低估了其他副反应。有研究提示第二代抗精神病药的一些副反应，如镇静、体重增加、流涎、性功能障碍比EPS更令患者烦恼（Day等，1998；Finn等，1990；Larsen等，1996）。第二代抗精神病药在依从性方面的优点可能更多地源于它们改善了焦虑、抑郁和紧张，而更少源于EPS的改善。此外第二代抗精神病药有助于改善认知障碍和自知力缺乏，因此有可能改善依从性，但还需进一步观察。
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精神分裂症的康复操作手册 （四）生活质量
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对于维持期的患者，仅仅在症状水平上的改善是远远不够的，还应该关注患者的功能预后和生活质量。第一代的药物治疗效果用治愈、好转、未愈、死亡等指标进行评估。在生物－心理－社会医学模式下，这些指标已不能完全评价药物对人群健康的影响，因为对药物的健康评价应该不仅仅考虑躯体方面的健康，还应该考虑心理和社会适应功能。现代医学的治疗不仅是为了增加生存年数，更重要的是改善生活质量。生活质量是新的医学模式下产生的一种新的健康评价指标，生活质量的评估可包括躯体健康、心理健康和社会功能等多个领域。
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与第二代抗精神病药相比，用第一代抗精神病药治疗的患者生活质量较差（Meltzer，1999），在临床上确实观察到一部分患者换用第二代抗精神病药后，在社会功能方面有了显著的改善。Franz等（1997）在1项为期4个月的观察中发现，用氯氮平和利培酮治疗的患者的生活质量明显优于用第一代抗精神病药者。另1项为期1年的研究显示，奥氮平改善生活质量优于氟哌啶醇（Revicki等，1999）。
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