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(6)分子生物学方法进行基因诊断,确定PAH或DHPR的基因缺陷。
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具有上述临床表现中第(1)、(3)或第(2)、(3),可拟诊为本病,同时具有确诊检查之一项,排除一过性高苯丙氨酸血症与苯丙氨酸转氨酶缺乏症,可确诊为本病。
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(五)鉴别诊断
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1.一过性高苯丙氨酸血症 由于PAH成熟迟缓所致,见于正常新生儿或早产儿,无症状。在生后数天内血苯丙氨酸升高>1.22mmol/L,酪氨酸水平升高更显著,生后数月均恢复正常水平。
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2.苯丙氨酸转氨酶缺乏症 无症状,血苯丙氨酸、酪氨酸、尿新蝶呤及生物蝶呤正常。高蛋白饮食时血苯丙氨酸升高。苯丙氨酸负荷试验中血苯丙氨酸升高,尿中苯丙酮酸仅轻度升高。
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[治疗方案]
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(一)一般治疗
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给予低苯丙氨酸饮食,对婴儿给予低苯丙氨酸奶粉;添加辅食时以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。由于苯丙氨酸是蛋白质合成的必需氨基酸,缺乏时也会导致神经系统损害。故应维持最合适的苯丙氨酸供给量,生后2个月内为每日50~70mg/kg,3~6个月为每日40~60mg/kg,6个月~1岁为每日30~50mg/kg,1~2岁为每日20~40mg/kg,2~3岁为每日20~30mg/kg,4岁以上为每日10~30mg/kg。以维持血苯丙氨酸浓度在0.24~0.61mmol/L(每100ml人乳含苯丙氨酸40mg,每100ml牛奶含苯丙氨酸50mg,每100g鸡蛋含苯丙氨酸715mg,每100g籼米含苯丙氨酸343mg,每100g麦面粉含苯丙氨酸487mg)。低苯丙氨酸饮食至少应持续至青春期。女性患儿如今后打算生育,则持续至生育年龄以后才停止。
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(二)药物治疗
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药物治疗用于BH4缺乏型病人。对DHPR或CD缺陷患儿,除低苯丙氨酸饮食治疗外还应口服左旋多巴,每日5~50mg/kg;5-羟色氨酸每日1~8mg/kg,均分3~4次口服。均从小剂量开始,逐渐加量,对6-PTS或GTP-CH缺陷患儿,除口服上述左旋多巴与5-羟色氨酸外,尚需每日口服四氢生物蝶呤2~5mg/kg,同时不需低苯丙氨酸饮食。
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[病情观察]
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(一)观察内容
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观察血苯丙氨酸血浓度、惊厥、皮肤与毛发颜色、汗液与尿液特殊气味、脑电图的改变等。
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(二)动态诊疗
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1.进行低苯丙氨酸饮食后可出现不良反应,如低血糖、低蛋白血症、巨幼红细胞性贫血、生长发育落后、糙皮病样皮疹、腹泻等,可给予对症处理。
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2.经过饮食治疗与药物治疗后,病情好转,可见高苯丙氨酸血症被控制,惊厥消失,睡眠安静,脑电图恢复正常,皮肤湿疹消退,毛发与皮肤颜色逐渐转变为自然色。新生儿期开始治疗者可不出现智力损害,6个月内开始治疗者智力可接近正常,6个月后才治疗者智力低下改善不明显。
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[临床经验]
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(一)诊断方面
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1.改善本病治疗的预后关键在于早期治疗。在症状出现之前治疗者可使其智力发育接近正常。然而,本病在生后3~6个月才出现症状,此时治疗已不能纠正神经损伤。因此,新生儿筛查尤其重要,是早期发现苯丙酮尿症患儿的一项很有效的措施,目前已在我国大、中城市开展。
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2.婴儿早期出现的症状如喂养困难、易激惹、烦躁哭闹,往往会被误诊为佝偻病早期或维生素B1缺乏症而未予重视,此时应注意有无湿疹,汗液与尿液有无特殊气味,如有特殊气味则进行相应检查。尿三氯化铁试验简便易行,但特异性差,可有假阳性与假阴性。有条件可进行血浆游离氨基酸分析,不仅可诊断本病,还可鉴别出其他氨基酸代谢缺陷。
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3.轻型高苯丙氨酸血症是由于部分缺乏苯丙氨酸羟化酶造成,为杂合子携带者。病人不排出苯丙酮酸尿,主要从新生儿筛查中查出,此类患儿可有不同程度的皮肤白皙,无明显智力低下。如苯丙氨酸浓度在0.61mmol/L以下时生长发育正常,一般不须饮食限制,但苯丙氨酸浓度在0.61~1.22mmol/L时则应减少饮食中蛋白摄入量或限制苯丙氨酸的摄入,否则不能保证患儿智力的正常发育。
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(二)治疗方面
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1.苯丙氨酸是必需氨基酸,过多造成患儿损害,不足也影响生长发育。上海生产的华夏2号有甲、乙两种奶粉配方,甲配方是无苯丙氨酸奶粉,是用18种必需氨基酸(除苯丙氨酸)配制而成,供1岁以上患儿使用;乙配方为低苯丙氨酸奶粉,是以酪蛋白为原料,经酸水解去除大部分苯丙氨酸而制成,每100g乙配方含有苯丙氨酸100mg以下,供1岁以下婴儿使用。服用后2小时测定血苯丙氨酸浓度,一般在治疗5天后降至0.61mmol/L以下。在血苯丙氨酸浓度降至理想范围内(0~3岁为0.12~0.24mmol/L,3~9岁为0.18~0.36mmol/L,9~12岁为0.18~0.48mmol/L,12~16岁为0.18~0.61mmol/L,>16岁为0.18~0.90mmol/L)之后,1岁以上患儿可逐渐少量添加天然饮食,婴儿可用母乳,也可用牛奶、禽蛋、粥、面,应按食物苯丙氨酸含量、患儿所需苯丙氨酸供给量计算用量,并根据所测定的血苯丙氨酸浓度进行调整。
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2.饮食治疗不能过分限制蛋白质摄入,血苯丙氨酸浓度不能低于0.12mmol/L。1岁以前每1~2周测1次血苯丙氨酸浓度,1~3岁每月测1~2次,3岁以上每半年测1次。每半年至1年监测1次生长发育与智力发育。
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(三)医患沟通
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