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关于想象力,启蒙运动作家贝尔纳·德·丰特内尔笔下的哲学家主人公说:“……我们的头脑充满了好奇,而我们的眼睛比较差劲……我们想知道的不只是眼前所见……因此,真正的哲学家在一生之中,不会相信双眼所见之物,努力神化未见之物。”[9] 透明玻璃的发明、镜片制造的创新、复式显微镜的组建,以及微观图示的广泛出版,终于让人们自鸣得意,止步于此。谁会一直盯着跳蚤、精子和昆虫眼球的图画?到18世纪末期,尽管工业革命正在世界各地轰轰烈烈地展开,显微术还是停止了前进的步伐。想想卡尔·罗基坦斯基进行了3万例的尸检,都未曾试图使用一台仪器来检查组织,哪怕这台仪器能够彻底转变他的解剖实践,你就能理解当时显微术衰落的程度了。现在的一些科普作家,如戴维·伍顿,深入地思考了17—18世纪的医生和科学家无法使组织显微术研究取得进步的原因。其实,有一个相当明显的原因能解释发展的停滞,即缺乏能够使组织变得栩栩如生的可靠染料。
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现在的病理实验室可以解剖并准备组织,以供微观检查。我们首先将极薄的组织切片嵌入载玻片,然后把它装在显微镜的载物台上,打开灯,低下头,通过复式显微镜的镜筒来观察,我们会看到细胞及其支持组织的模糊轮廓,但是几乎无法区别或评估细胞的结构或功能。如果你从来没有见过文森特·凡·高的系列画作《向日葵》,那么我为你展示一幅气氛悲惨忧郁的低分辨率黑白版《向日葵》,其实一点儿用也没有。相反,如果你面对面近距离观赏文森特的作品,面对帆布上的湖蓝色背景,观看错落有致的鲜黄色和奶糖色花瓣,欣赏一笔一笔画上去的浓重色彩,你就会同意他是在弹奏一曲“蓝色与黄色的交响乐”。[10]
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虽然现在有人会批评17—18世纪显微术专家,但他们要理解那时候缺乏显示色彩的技术,也没有灯光照明;尽管当时有简单的植物染料,但是在19世纪中期以前,化学的发展还非常有限,用于反复实验的化学试剂并不存在。发生在伦敦东区的一场愉快的意外,将为单调乏味的科学世界带来色彩。
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安托万·拉瓦锡(1743—1794年)是一位科学天才,他致力于条理分明地分析化学反应,确定火焰为什么燃烧、我们为什么呼吸以及物质为什么发生反应。经过严谨的实验和全面的分析,他进一步证实了“质量守恒”的观念,认为“没有物质消失,也没有物质产生,一切只是发生了转化”。即使我们不能笼统地称拉瓦锡是“化学之父”,那也可以称他是“化学计量之父”,他发现了化合物是由分子按照精确的比例构成的,可以通过化学反应形成,既可能化合成更大的分子,也可能分解成更小的分子组合。
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拉瓦锡出身于古老的法国贵族阶层,从不平等的贵族统治中受益颇丰。他排列出第一张元素表,并设计出一套科学命名法来描述物质世界的基本构成要素。就像一名训练有素的大厨对发酵粉、泡打粉、糖和鸡蛋的用途了如指掌那样,拉瓦锡渐渐地明白了元素之间如何相互反应,金属为什么生锈,植物怎样从土壤中吸收矿物质,又如何从空气中吸收化学物质。他以天才的眼光,将世界看作由各种成分和原子构成的混合物,在他的影响下,其法国同行和其他欧洲的同行总结出,世界可以用其基本构成要素来描述。可悲的是,拉瓦锡没能平安地度过法国大革命,在50岁时被斩首。拉瓦锡的一位学生在大难临头前逃往美国,他就是化工帝国的创始人E.I.杜邦(Éleuthère Irenee du Pont)[11] 。
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在俄国化学家德米特里·门捷列夫于1869年制作出元素周期表之前,一个“有准备的头脑”收获了天赐良机——这次偶然的发现使初级化学转变为可以与数学、物理相提并论的一个专业领域。1853年,15岁的威廉·亨利·珀金进入了伦敦的皇家化学学院,虽然伟大的拉瓦锡是开拓化学领域的先驱,但是年轻的威廉在其伦敦东区公寓中的发现,推动了现代化学的发展,并带来了生物学、医学、制药业和时装业的变革。
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教授交给他合成奎宁的任务(奎宁在当时是唯一一种有效的抗疟疾药物),于是他带着试剂、烧瓶和仪器回了家,希望可以制造出那种提取自一种南美洲植物的珍贵药品。那时,他住在伦敦沙德韦尔地区的卡布尔街(Cable Street),1856年复活节放假期间,18岁的珀金一个人在他的家庭实验室里,以“煤焦油”为基本原料开始了实验。煤焦油是一种在缺少空气的条件下加热煤炭而产生的黑色液体副产品。在新兴的工业革命中,煤焦油是一种常见的工业废料,而珀金在自己楼上的房间中,就以这种脏东西开始进行氧化实验。实验并不顺利,他又加入了重铬酸钾,生成了黑色的水样沉淀物。用乙二醇清洗烧瓶时,沉淀物变成了深紫色,最初他将这种紫色称为“推罗紫”(Tyrian purple),后来改称“藕荷色”。[12]
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千百年来,紫色一直是象征皇族权贵的用色。在古罗马时代,1.2万只贝类生产出来的腓尼基的推罗紫染料,才能染制一件罗马托加袍大小的衣物。人们也尝试过植物染料,但总是褪色。珀金马上意识到自己这一发现的价值,对染料的“牢度”进行了试验。他从垃圾废料中发现了一种持久耐用、物美价廉、需求量很大的材料,并很快申请了发明专利。到19岁时,珀金在伦敦郊外开办了一家染坊,从自己的偶然发现中赚取了丰厚的利润。看起来,炼金术还是可能成为现实的。
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珀金这一发现的真正价值,并不只是布料染色,它还有更为神通广大的用途。化学发展成为一个工业领域,化学家们竞相把煤焦油制成其他颜色,希望可以像珀金一样赚大钱。然而,故事发生了惊人的意外转折,化学实验并没有产生新的染料,而是合成了具有生物效应的新分子。这种新知识所创造的早期产品之一是对乙酰氨基酚,即今天的药物泰诺。新生的合成染料工业中迸发出关于化学反应的新知识,使医学、摄影、香水、食品和爆炸品等领域取得了巨大的进步。
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随着人们对化学结构了解渐深,具有专业化学知识的企业在欧洲大幅增长,尤其是在德国,巴斯夫(BASF)、拜耳(Bayer)、爱克发(Agfa)和赫斯特(Hoechst)等公司相继成立。自19世纪80年代开始,现代制药公司如雨后春笋般迅速出现。其中一些公司如默克(Merck),早就作为主营植物提取物的药房存在了许多年,但是对合成化学的新认识将这些药房变成了重要的工业化学研究机构。像先灵(Schering)、宝来惠康(Burroughs Wellcome)、雅培(Abbott)、史克(Smith Kline)、帕克-戴维斯(Parke Davis)、礼来(Eli Lilly)、施贵宝(Squibb)以及普强(Upjohn)等小企业都竞相发展为研制新药的巨头。[13]
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两百年来几乎停滞不前的显微术领域也如大梦初醒。“由于19世纪60年代以前,没有良好的固定剂、石蜡包埋技术、切片机和伊红染剂,显微病理学的先驱们获取检查样本的最常用方法是刮擦并修整组织切面,或用液体和抽出物制成涂片。”[14] 毫无疑问,当血液和皮肤取样成为现实,19世纪30—40年代的首次突破性观察将随之产生。
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由于德国对染料和化学实验的开放态度,显微镜学家自然而然地开始尝试为组织 染色。科学家们不断地尝试改变化学方程式,已经使布料染色实现了更高的色彩渗透率和色牢度,适合医用的染料配方出现只是时间问题。直到珀金发现化学染料的十年后,当人们注意到洋苏木这种南美洲植物时,才出现了可用于显微镜玻片的染色剂。洋苏木又被称为“墨水树”,是原产自新大陆的一种树木,其树根和树干在蒸煮时会产生一种浑浊的红润染料,[15] 几百年来,这种植物一直被用来给棉花染色。西班牙人和玛雅人都使用这种染料,美国士兵在南北战争期间也使用过。
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一个半世纪以前,苏木精被确定为有效的哺乳动物组织染色剂,它可以使平淡无色的组织样本呈现出深紫色墨水般的色调。科学家将各种不同的化学物质添加到苏木精中,经过一系列的实验,终于生成了一种化合物,能够轻易地给细胞内部着色,后来这一部分结构被称为细胞核,DNA和RNA(核糖核酸)便位于其中。在苏木精出现十年后,另一种粉红色染料伊红被发现了,它容易附着于细胞的其他结构上,使细胞整体呈现出紫红色渐变。尽管新发现的染料大大改善了实验材料所呈现的视觉效果,但是它整体看上去还是像只用一支蜡笔涂抹的填色书。
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用酒精和干燥剂清洗玻片上的材料,会使组织样本呈现出视觉变化,于是德国的组织学家们开始反复尝试化学物质与组织接触的顺序和时机,仿佛在玩一场科学领域的捉迷藏游戏。后来出现了连续使用两种染色剂的复染法,最终在1876年,苏木精和伊红的染色组合诞生了,并成为沿用至今的标准染色方法(见彩插6.6)。[16]
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如今在全世界的细胞病理学实验室里,每天有近300万张玻片会用到苏木精—伊红染色法,这两种化学染色剂的组合必定是地球上最成功的化学试剂组合之一。自医药现代化以来,化学和制药领域的所有进步都没有改变这一事实,苏木精—伊红染色法所使用的两种化学物质大概是医学领域中最为可靠的分子。在过去的150年中,它们所接触的生命几乎超过了任何其他的药品。苏木精—伊红染色法的阴阳互补意味着,组织中的各种成分肯定会被染成粉色或深紫色,研究人员现在可以将目光集中在构成组织的单个细胞 上了。
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虽然工业化学诞生于英格兰,但是它很快便在德国学术界安了家。光学、制药学、工程学、生理学和放射学,这些在未来将支撑起医学发展的科学堡垒,与德国浪漫主义思潮同时发展起来。意大利医学因莫尔加尼的成就而新近获得过领导地位,最终又促成了法国医学的新一轮复兴,让医生的注意力转向了病人及其症状。19世纪中期,维也纳医学在世界上名列前茅,许多专科领域即将在那里诞生,最后一位凭借肉眼进行观察的伟大病理学家罗基坦斯基,给全球各地培养了许多有才华的医生。但是,德国人以高涨的热情和文化认同感接纳了一切新科学,不容置疑地接过了科学事业领导者的桂冠。全世界医生当中执牛耳者的头衔,将从罗基坦斯基传到一名柏林工人身上。他性格狂热、博学多才,热爱显微镜,通过染色剂和德国制造的镜头(如蔡司和徕卡),建立了疾病的细胞基础 这一概念。
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几乎没有哪一个医学生和年轻医生比鲁道夫·菲尔绍更能吃苦。年轻好学的菲尔绍于1821年在波美拉尼亚出生,是当地农民和会计的孩子。1839年,他以班级第一名的成绩从当地中学毕业后就读于柏林大学下属的军事医院。在全称为腓特烈—威廉大学的这所学府里,菲尔绍的导师是约翰内斯·穆勒,穆勒是“一位生物学家、比较解剖学家、生化学家、病理学家、心理学家和特级教师”,他培养了一代又一代伟大的德国医生。穆勒的职业生涯以生理学开始,主要研究神经功能、视网膜机制和耳部感觉器官的功能。随着科学的发展,医学的研究对象也变得越来越细微,穆勒的一个早期课题就是普通视力极限的研究。
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穆勒的精力异常旺盛(他可能患有躁郁症,发作时表现得狂躁不安,或严重抑郁,无法工作[17] )。他喜欢思想上与他志同道合且同样不知疲倦的学生。特奥多尔·施旺(1810—1882年)是穆勒的早期学生之一,极力拥护他的朋友、植物学家马蒂亚斯·雅各布·施莱登(1804—1881年)在不久前提出的细胞学说。施莱登和施旺两人在1838—1839年的研究解释了细胞的生长、功能和相互作用,为重新认识细胞在动植物体内的重要性奠定了坚实的基础。当时化学已经有了原子论,现在生物学具备了细胞学说。
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1838年,穆勒很快将显微镜运用到自己的工作中,不久便开始使用显微镜检查肿瘤的细胞结构。这一系列的发展变化以及1839年的革命性剧变,使年轻的医学生鲁道夫·菲尔绍在医学道路上大步前进。就像两个超新星发生了碰撞,爆发出来的知识能量在科学史上几乎无人能及。
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鲁道夫·菲尔绍精力充沛且聪明绝顶。他精通欧洲多国语言,并学过古希腊语、拉丁语、希伯来语和阿拉伯语。除了多种语言能力之外,他还热衷于研究考古学、人种学和政治学。20岁时,他在从柏林寄给父亲的信中写道,他的人生目标是习得“大自然在天地之间的一切普遍知识”。这位盛气凌人、信心十足的德国人,身材单薄瘦小,眼镜后面是一双猫头鹰般敏锐的黑眼睛。他在医学院即将毕业时写道:“……如果你认为,让我引以为傲的是自己的知识,那你误会了。我关注的是不完美之处,我总是有意识地追求尽善尽美,对于知识的发展进步,我比大多数人更积极努力,这才是我的骄傲。”[18]
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菲尔绍于1843年从医学院毕业后,一开始就职于柏林的夏里特医院(Charite Hospital),在病理学家罗伯特·弗罗里普(Robert Froriep)的手下工作。1845年,也就是他毕业两年后,菲尔绍发表了一份病例报告,报告中的50多岁的女性厨师在柏林死于不明疾病。尸检发现其器官的血液中含有一层黏稠的乳白色物质,像蜡一样漂浮着。这名24岁的医生第一眼看到这种物质时必然认为是脓,因为苏格兰医生约翰·休斯·贝内特(John Hughes Bennett)在四个月前首次将这种疾病描述为化脓。然而,菲尔绍并不认为这是“血液化脓”或者感染。他将血液样本涂在显微镜玻片上,使用原始的胭脂红染料对细胞进行染色,然后仔细地观察该液体的成分。眼前出现了一群巨大的圆形细胞,散布于小的红细胞之间,这让菲尔绍感到茫然,他不知道该如何解释这一现象,于是决定就按照其外观将它描述为“白色血液”(weisses Blut)。后来,在1847年发表的文章中,菲尔绍采用了希腊语的“白血”(leukemia)一词来描述“白血病”的两种症状,一种是脾脏肿大,另一种是白细胞浸润淋巴结。
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菲尔绍还在1846年发表过一篇关于血凝块性质的文章,提出了深静脉血栓(较大的血凝块)和栓塞(移动的血凝块)的形成理论,这些理论在多年后都得到了证实。这位25岁的年轻人破解了栓塞之谜,指出是较大的血凝块从腿部或手臂的静脉中脱落并移动至肺部,完全阻塞了血液流动,最终致命。此前还没有人这么想过。也就是说,菲尔绍在短短一年间准确无误地确定了一直折磨着人类的两大疾病,甚至推测出了病因。凭借自己在研究上所取得的成绩,他决定出版一本期刊——《病理解剖学、病理生理学和临床医学档案》(The Archive of Pathological Anatomy and Physiology, and Clinical Medicine )。该刊物是世界上最重要的期刊之一,至今仍在发行,简称《菲尔绍档案》(Virchows Archiv )。
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在第一期中,菲尔绍精妙地概述了自己的科学世界观。他断言:“病理解剖学是阐释结构错乱的学说,而病理生理学是阐释功能紊乱的学说……病理生理学会逐步实现其目标,它不是少数人头脑一热的创造,而是许多研究者勤勤恳恳通力协作的成果——病理生理学将会是科学医学的大本营。”
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正如我们在前文反复看到的那样,1848年的欧洲革命对科学、政治和艺术产生了广泛的影响。由于菲尔绍坚持社会医学的理想,引起执政当局不满,他失去了在柏林的工作岗位。菲尔绍搬到附近的维尔茨堡之后,进入了人生中最出成果的时期。他钻研了炎症、癌症、肾病,以及皮肤、指甲、骨骼、软骨和结缔组织的解剖学。[19] 在没有电力、显微摄影和图像投影的情况下,菲尔绍发明了“桌上轨道”,将显微镜沿轨道从一个学生传给另一个学生,这样学生们可以仔细地观察老师想让他们检查的地方。他恳请学生们“从微观层面观察”并接受他的观点,也即“细胞是生命的基本单位 ”。
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在维尔茨堡生活了将近10年之后,菲尔绍于1856年大张旗鼓地回到柏林,在那里等待他的除了热烈的欢迎,还有专门为他而建的病理学研究所。在维尔茨堡的日子里,菲尔绍对细胞功能和细胞行为的理解产生了几次巨大的飞跃。菲尔绍影响力非凡,有时也会采纳吸收其他德国研究者的观点,不断加强自己认为细胞具有重要地位的论断。首先他在1852年宣布任何新细胞都来自已有细胞的分裂。1854年,他写道:“一切生命都来自直接继承。”最终在1855年,菲尔绍在《菲尔绍档案》中有力地总结称,一切细胞来自细胞 (Omnis cellula a cellula)。
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