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1700623869 1940年秋天,牛津当地警察阿尔伯特·亚历山大被玫瑰花丛中的一根茎刺划伤了脸。简单清洁伤口无济于事,他的脸部和头皮出现了革兰氏阳性菌的继发性感染。随着英国进入阴云低沉、白日短暂的漫漫冬季,阿尔伯特的感染蔓延到躯干、手臂、肺部和左眼。经磺胺类药物治疗无效之后,不断渗出脓液的肿块突然遍布全身,左眼必须通过手术摘除。亚历山大先生被病痛折磨了几个月后,面临着死亡的威胁。于是,在1941年2月12日,他成了世界上第一位因感染而接受青霉素治疗的人。
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1700623871 静脉注射青霉素从早上开始,每三小时一次。到第二天,患者的脸部消肿了,体温也恢复了正常,脓液的渗出状况立即得到了缓解,警察先生已经可以进食,每个人都欣喜若狂。那场面看起来一定像个奇迹,然而青霉素产量跟不上治疗进度,这严峻的现实挫败了胜利的喜悦,尤其是在第二位需要青霉素的患者出现之时。15岁男孩亚瑟·琼斯在髋部手术后发生了危及生命的感染。亚历山大已经接受了为期五天的青霉素治疗,基本上耗尽了弗洛里和钱恩持有的库存;又过了10天,他的病情保持稳定。
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1700623873 两位患者都需要昼夜不停地接受注射治疗。药品的极度短缺使研究人员不得不收集亚历山大的尿液并对其进行再次加工处理。一个自行车大队往返于拉德克利夫医院[14] 和邓恩实验室之间,维持着首批接受青霉素治疗的患者的生命线。亚瑟·琼斯所使用的青霉素,一部分来自亚历山大的尿液,一部分从希特利制造的奇妙装置中新收集而来。[15] 苦苦挣扎了一个月之后,阿尔伯特·亚历山大最终没能熬过人类古老的宿敌,但青霉素还是表现出了明显的疗效。另一边,年轻的亚瑟·琼斯活了下来。
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1700623875 弗洛里和钱恩正确地推测出,他们发现的小分子可能是一项惊天突破,是那种可以让他们赢得声誉并去一趟斯德哥尔摩的大发现。但是眼下更急迫的需求是改进大规模生产方式。英联邦国家无法满足需求,而德日意是敌人。
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1700623877 美国成为另一种选择。在第二次世界大战之前,美国就开始朝着世界唯一超级大国发展。美国的制造业巨头使这个相对年轻的国家转变为GDP(国内生产总值)巨人。尽管它与德国相比,在化学领域和科学领域的经验尚浅,但是“美国农业生产的先进程度和产能在世界上是独一无二的”。[16] 于是在1941年6月,弗洛里和希特利从英格兰飞往葡萄牙里斯本,经过三天的中转,他们登上了一架泛美航空公司的波音飞机“迪西飞剪号”飞越大西洋,于7月2日降落在拉瓜迪亚机场的海空航站楼。
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1700623879 现在回想起来,那次美国之行是一场全面的胜利。位于纽约都市圈的辉瑞(Pfizer)、施贵宝、默克等新兴制药公司都读过1940年8月发表于《柳叶刀》的文章《化学治疗剂青霉素》(“Penicillin as a Chemotherapeutic Agent”),十分渴望与弗洛里和希特利会面。不过最重要的合作关系是他们与美国农业部研究实验室科学家们的合作。
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1700623881 美国农业部实验室的任务是改善农业生产,同时确保农作物、肉类、家禽和鸡蛋安全,对人健康,直到今天仍是如此。农业部的北方实验室位于伊利诺伊州的皮奥里亚,在弗洛里和希特利到来之前,科学家们已经从世界各地收到了几十份青霉菌样本。虽然牛津研究小组人才济济,但是其中没有真菌学家。鉴别青霉菌的最强效菌株以及生产青霉素的最有效方法,很快就完全由皮奥里亚的美国农业部实验室掌握。短短几个月内,青霉素的生产能力就提高了1 000倍。经过几轮测试后,青霉菌的一支菌株被分离出来,成为“世界上几乎所有青霉素的始祖”,[17] 它源自皮奥里亚当地市场上的一个甜瓜。[18]
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1700623883 美国农业部实验室不仅成功地发现了理想的青霉菌菌株,还改善了发酵方式。在这场追求“更好的种子、更好的土壤、更好的培养和采集技术”[19] 的竞赛中,他们胜出了,美国和英国的制药公司将开始利用这些技术来满足生产需求。为了鼓励制药公司参与生产青霉素的挑战,美国政府为新兴公司建立起前所未有的财政支持和产权保护体系,为其在战后立刻出现的爆炸式增长奠定了坚实的基础。战时科学研究与发展办公室和医学研究委员会推行了一个综合项目,以应对战争中的医疗问题,本质上讲,这是使美国的科学研究变成武器以对抗轴心国。到20世纪50年代,政府的资金支持、先进的研究项目、新医院的建设以及外科专业技能的掌握等一系列令人眼花缭乱的发展汇流成河,开启了现代医学革命,而形成这些发展的部分原因是政府批准以工业化的规模培养青霉素。
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1700623885 1942年—1945年美国的青霉素生产呈指数级增长,而奇怪的是,德国却几乎没有研发抗生素。几十年前,利斯特对伤口使用的石炭酸疗法为德国人所采用,改变了普法战争的局势。德国士兵从战伤中活了下来,而法国士兵没能幸免于难。然而第二次世界大战期间战事日益激烈,成千上万的德国士兵死于伤口感染。与此同时美国制药商加速了青霉素的生产,为诺曼底登陆做了准备。
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1700623887 为什么德国人没有花些时间和金钱来研发抗生素呢?他们不是世界上最伟大的化学家吗?
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1700623889 部分原因是对燃料的需求。除了罗马尼亚以外,大西洋与乌拉尔山脉之间没有像样的油田,纳粹政府必须将全部科学资源都用来开发制造合成燃油和合成橡胶。德国人依靠只对部分疾病有效的磺胺类抗菌药,将剩下的精力和财力都用来支持作战。
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1700623891 纳粹在科学研发方面失败的另一个主要原因是,那个最初让世界羡慕不已的教育体系发生了毁灭性的倒退。在纳粹的控制下,经过几十年努力才得到的科学自主权突然间消失了,“美国的科学家、大学和医疗专业……主要是在独立的研究机构中运作的,而不在政府的实验室里,极少受制于人”。[20] 此外,许多有天赋的犹太裔科学家要么被杀害,要么逃离祖国,让从前德国研究机构引以为傲的智库日趋衰落。
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1700623893 德国再也没有恢复化学和生物学的世界领导地位。
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1700623895 第二次世界大战结束后,欧洲千疮百孔。1945年12月10日,亚历山大·弗莱明、恩斯特·钱恩和霍华德·弗洛里因发现和研发青霉素而获得了诺贝尔生理学或医学奖。虽然磺胺也是抗菌剂,但它不是由生物制成的分子。科学家塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)在创造“抗生素”一词时,将其定义为“由微生物产生的一种化学物质”。[21] 因此,磺胺类药物并不是抗生素。在斯德哥尔摩的诺贝尔颁奖典礼的前一年,矿泉疗养院(Mineral Springs Sanatorium,明尼苏达州罗切斯特附近,梅奥医学中心所在地)的一名结核病患者接受了第一剂链霉素药物,从此改变了结核病的治疗、抗生素的研发以及我们的世界。
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1700623897 链霉素由塞尔曼·瓦克斯曼和阿尔伯特·沙茨(Albert Schatz)发现,他们是土壤学家,专门研究“放线菌”(actinomycete)。放线菌是一种生活在土壤中的亚目细菌,具有霉菌状菌丝分支,而且能够抵御肥沃土壤世界中的其他细菌,研究人员推测它们会分泌出类抗生素分子。20世纪二三十年代,瓦克斯曼及其在罗格斯大学的同事们收集了土壤样本并从中取出了数千种细菌进行试验。一茶匙的土壤就可能含有数十亿细菌,它们互相争夺着稀缺的资源,进化出分子武器以防御其他细菌和动植物界中的成员。
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1700623899 法裔美国人勒内·杜博斯(Rene Dubos)[22] ,于1939年首次从土壤里含有的细菌中分离出化合物,它可以有效地对抗其他细菌,但是对哺乳动物细胞也有毒性。随着时间的推移,人们会清楚地发现,最高效的抗生素只以细菌特有的结构和机能为目标,并不会伤害动物的组织。尽管1939年分离的化合物在临床上遭遇了失败,但是微生物学家们由此受到启发,继续寻找。这项艰巨的挑战超出了一般的实验规模,科学家们对成千上万种细菌进行调查研究,近乎随机地测试其抗菌功效。
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1700623901 尽管任务艰巨,令人生畏,但是瓦克斯曼及其研究组成员设计出一套方案来分离细菌,以找出哪种细菌可以生产毒性极小但在临床上有效的药物。几年后,他说道:“我们分离出10万株链霉菌[当时被称为‘放线菌’]。10 000株在琼脂培养基上表现出活性,1 000株在肉浸液培养基上表现出活性,100株在动物身上表现出活性,10株在对抗实验用结核菌时表现出活性,结果有1株能够生产出链霉素。”[23] 这些数字是粗略估算的近似值,但是它们确实体现了研发药物时层层深入的过程。更不可思议的是,尽管瓦克斯曼是引领抗生素研究的天才,而且他在1952年当之无愧地获得了诺贝尔奖,但是这段引文很可能并不准确,因为在1943年6月到10月间,对分离出来的链霉素做出关键研究的似乎只有沙茨一人。
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1700623903 这个由默克公司资助、罗格斯大学发起的研究项目,引起了梅奥医学中心研究者威廉·费尔德曼(William Feldman)和科温·欣肖(Corwin Hinshaw)的注意。梅奥医学中心已经从19世纪80年代罗切斯特小镇上一家父子经营的家庭诊所变成世界上最好的研究机构之一。他们采纳了利斯特消毒法,实践现代细胞病理学,支持科学家与医生之间的合作,并且大公无私地将医院重组,办成一家非营利性慈善机构,才实现了上述成就。
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1700623905 在梅奥医学中心,威廉·费尔德曼是世界一流的兽医病理学家,而科温·欣肖是一位对细菌学很感兴趣的医生。费尔德曼和欣肖都特别喜欢研究肺部疾病,尤其是历史上最致命的传染病——肺结核。结核病曾夺走人类1/7的生命,大约有150亿人。罗伯特·科赫曾无力实现的治疗方法,现在成为弗尔德曼与肖恩的钻研对象。这两位梅奥的研究人员在读过瓦克斯曼最初发表于1941年的链丝菌素论文[24] 后便与他联系,希望以后可以在试验新发现的抗生素方面进行合作。后来人们认识到链丝菌素对肾脏具有危险的毒性,才发现那篇论文里的实验会带来灾难。
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1700623907 阿尔伯特·沙茨发现链霉素的故事充满了顽强的奉献精神和舍己从人的牺牲态度。在罗格斯大学,瓦克斯曼研究大楼地下室的一间实验室里,沙茨独自一人在土壤样本中搜寻一种能够击败结核病的细菌,这种细菌要能对抗梅奥医学中心合作伙伴所提供的最危险的结核病菌株。他分离出灰色链霉菌的两种变体,一个样本来自大量施用肥料的田间土壤,另一个来自鸡的咽拭子。两个灰色链霉菌样本在体外试验中都能对抗结核菌,但是体内试验才能证明链霉素是不是一种有效并且 安全的抗生素。
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1700623909 沙茨和瓦克斯曼于1944年发表了一篇著名的论文,向世人宣布链霉素面世;费尔德曼和欣肖是最早一批收到文章样稿的研究人员,[25] 到1944年4月,两位梅奥医学中心的研究者开始在豚鼠身上试验链霉素。这些豚鼠感染了各种不同的疾病,包括腺鼠疫、兔热病、细菌性痢疾和结核病。到1944年6月底,链霉素被证实是一种奇迹般的药物,它治愈了每一只感染各种不同疾病的豚鼠,包括结核病 。在接下来的几个月里,研究者又进行了一系列的额外试验。到1944年秋天,欣肖准备对人类使用第一剂链霉素。1944年11月15日,帕特丽夏·托马斯成为首位使用这种神奇药物的患者。帕特丽夏的结核病感染十分严重,已经没有生存的希望,在接下来的五个月中,她接受了五个疗程的链霉素治疗,剂量大小取决于早期科学研究和猜测。帕特丽夏·托马斯不仅活了下来,还结了婚并生下三个孩子,又活了22年。
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1700623911 要想真正确定链霉素是否像最初设想的那样有效,需要一份有开创意义的分析报告。尽管历史上出现过对食疗和原始药物治疗的简单对比,其历史可以一直追溯到希伯来圣经中但以理的故事,1793年苏格兰外科医生詹姆斯·林德进行的重要对照实验,也有结果显示柑橘果实可以有效地预防维生素C缺乏病,但是在1948年之前,还从未有人进行过真正意义上的随机对照试验。
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1700623913 “交替分配”试验是指一群患者中每隔一个人便交替使用一份试验药物,这样便形成了两个对照的治疗组。这种试验方法非常容易出错,因为在给患者分配治疗方案时,不论分配制度多么严格,临床医生也无法完全消除选择性偏倚。英国流行病统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔(Austin Bradford Hill)意识到以往试验设计的缺点,认为药物评估的唯一合理方式是临床医生和患者双方 都是盲测。1947年初,研究人员为链霉素设计了三盲试验,患者、临床医生和评估者都是盲测的,没有人知道患者接受的是真正的抗生素还是安慰剂。
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1700623915 战争刚刚结束,英国资金又严重不足,根本没有财力对大量的病人进行治疗。事实上,链霉素几乎没有储备,也没有多少研究经费,随机选择一部分患者不给予药物治疗,不仅是为了科学探求,也是无奈之举。后来希尔写道:“……在这种情况下,试验并非不道德——不试验才是不道德的,因为机不可失,失不再来。”[26] 世界上首次随机对照试验是人为的智慧,也是上天的巧合。6个月后试验结束,结果无可争辩。在55例接受了链霉素治疗的患者中,只有4例死亡,28例病情好转。52例患者作为对照组只接受了安慰剂,最后14例死亡。后续研究呈现出逆转的趋势,研究人员后来推断病原体对链霉素逐渐产生了耐药性。后来的研究表明,同时服用阿司匹林会使治疗效果得到改善,从而支持了链霉素的使用。
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1700623917 链霉素取得了巨大的成功,但仍有争议,比如开发链霉素的功劳究竟属于谁。链霉素的开发故事中最重要的创新是,它为化学药物治疗未来的发展铺平了道路,既包括抗生素,也包括抗癌药物。当时大部分抗生素源于土壤中的细菌,而非工业领域的染料和化学物质,渐渐地人们会在世界上更稀奇古怪的地方发现越来越多的抗生素,包括海洋深处和空气之中。科学家们认识到,点点滴滴的刻苦钻研再加上一点好运就可以成就医生和科学家在50年前还认为绝不可能的事,比如控制甚至治愈结核病,应对可能出现的任何一种感染……直到耐药性和细菌的进化超越了现代智慧。就连蟑螂都无法战胜细菌。
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